Material extractado del XIV Congreso Argentino de Hipertensión Arterial, 28 al 30 de Abril y 1 de Mayo del 2007, Ciudad de Córdoba, Argentina.
En la fisiopatología de la nefropatía diabética hay componentes de tipo metabólicos, hemodinámicos, está el factor de la hipertensión y el estrés oxidativo. Todos ellos están interrelacionados y realmente uno no sabe cuándo las cosas comienzan y cuando se integran.
Hay un hecho que debemos recordar y es que nuestro concepto de lo que es la homeostasis vascular ha cambiando desde el descubrimiento del óxido nítrico. Hoy sabemos perfectamente que la misma, sea a nivel vascular, de vasorresistencia o de vasos centrales, está íntimamente relacionada con la integración de las moléculas, el óxido nítrico y la angiotensina II.
La interrelación de estas moléculas es tan notable que no sólo tienen un efecto de antagonizarse a nivel hemodinámico, sino que además todo lo que produce la angiotensina II es antagonizado por el óxido nítrico, desde disminuir el número de receptores para angiotensina II hasta inhibir los procesos patológicos de hipertrofia, por ejemplo: en el corazón y en las células mesangiales en el glomérulo.
La relación entre la angiotensina II y la sintetasa de óxido nítrico es muy importante porque la primera activa moléculas que están relacionadas con la síntesis de superóxido.
La NAD (P) H oxidasa es activada por la angiotensina II y cuando se produce superóxido, que es el mayor enemigo del óxido nítrico, transforma a éste en una molécula inactiva o tóxica.
Pero también actúa sobre la sintetasa de óxido nítrico y la modifica de tal manera que se produce una separación entre los dos componentes y ésta en vez de producir óxido nítrico produce superóxido.
Este sistema de interacción genera entonces un círculo vicioso entre estas dos moléculas.
En los últimos años desde a aparición del captopril muchas cosas han ido cambiando, el mismo genera componentes terapéuticos que restituyen el balance entre el óxido nítrico y la angiotensina II.
La hipertensión glomerular es importante en la nefropatía diabética. En esta patología la autorregulación de la presión capilar está alterada.
Si un paciente en condiciones normales tiene una presión arterial sistólica de alrededor de 180 mmHg y la autorregulación funciona, uno puede tener una presión capilar normal.
Pero si esta autorregulación está alterada la presión arterial elevada pasa directamente al glomérulo y las asas glomerulares por su diseño no soportan una presión arterial alta.
Hace muchos años atrás hicimos un estudio demostrando este fenómeno comparando ratas genéticamente hipertensas, con una presión arterial sistólica de alrededor de 175 mmHg, y lo que se observó es que las que tenían la capacidad de autorregular no tenían daño glomerular.
En cambio, en el grupo que no tiene esta capacidad la presión arterial pasa al glomérulo y desarrollan esclerosis focal. Por lo tanto, la hipertensión glomerular tiene un rol muy importante.
La experiencia clínica en humanos más importante sobre la acción de la hipertensión glomerular en nefropatía diabética fue realizada por Lurbe, en España.
Ella demostró claramente en un grupo de pacientes con nefropatía diabética tipo 1 que aquellos jóvenes que tenían HTA nocturna (que no hubiera sido detectada si no hubieran hecho un MAPA de la presión arterial) tenían microalbuminuria.
Lo que sugiere Lurbe es que hay una correlación entre estos fenómenos de HTA, aún siendo leve, y el desarrollo progresivo de un marcador de daño glomerular como es la microalbuminuria.
Lo que uno se pregunta entonces es si estos chicos que desarrollan nefropatía diabética, tienen algún otro componente genético que los predispone a tener una alteración de la autorregulación, que permite que la presión elevada se transmita a las asas capilares; pero no sabemos si es así.
La otra posibilidad es que la glucosa sérica cuando está elevada actúa como un bloqueador de los canales de calcio tipo L y produce vasodilatación de las arteriolas aferentes.
O sea, sería una combinación de un problema genético y hemodinámico.
Una vez que tenemos presión intracapilar, las áreas que son más vulnerables son el mesangio y el endotelio.
Cuando hay daño endotelial se producen alteraciones locales en las cuales el sistema renina-angiotensina se activa, se produce una síntesis de los receptores de angiotensina I y también de angiotensina II, que participa en el proceso de hipertensión sistémica.
Cuando la angiotensina se activa, produce una activación de la NDAPH oxidasa y llega a la producción de superóxido, que inactiva o transforma el óxido nítrico.
Una vez que tenemos aumento de síntesis de angiotensina II dentro del glomérulo las células mesangiales son capaces de reaccionar produciendo superóxido.
Desde el punto de vista de la glucemia en el desarrollo de vasculopatías y en la diabetes en general el endotelio y las células mesangiales son muy permeables a la glicemia y no tiene transportadores como el GLUT 4, como hay en las células musculares lisas y en el resto del cuerpo.
Por lo tanto, cuando hay hiperglicemia estas células son inundadas y lo que sabemos hoy es que para el daño microvascular, la glicemia tiene un rol muy importante; mientras que para el desarrollo de la macroangiopatía los ácidos grasos libres tendrían un efecto más preponderante.
Esto no significa que entre las dos no se comuniquen porque hay una combinación de ambas.
El efecto final de la hiperglicemia es una alteración a nivel de las mitocondrias, que producen un aumento de la síntesis de estrés oxidativo y disminuyen el glutation reducido.
Este tipo de daño produce alteraciones de las células endoteliales de la micro y macrovasculatura. En última instancia el aumento del estrés oxidativo interfiere con la síntesis de dos vasodilatadores muy importantes: el óxido nítrico y la prostaciclina (que las dos están alteradas en diabetes)
Si esto no fuera suficiente, debido al aumento de la glucemia se produce síntesis de AGE, que son productos de glicosilación avanzada, para los cuales existen receptores. Y a su vez los AGE son capaces de estimular estrés oxidativo.
Por lo tanto, el estrés oxidativo es un componente muy importante de la patología vascular diabética.
La expansión mesangial es patognomónica de la nefropatía diabética y es altamente dependiente de la angiotensina II y de TGF-beta.
Hace muchos años atrás, en 1974, se demostró que hay una correlación negativa entre el aumento del mesangio y la caída de la función renal. A medida que el mesangio se expande estrangula prácticamente a las asas capilares y la función renal progresivamente disminuye.
Dentro del glomérulo una vez que hay alteraciones endoteliales producidas por todo este proceso, se produce un aumento de superóxido, hay un aumento de la síntesis local de angiotensina II y se producen alteraciones dentro de la microcirculación glomerular.
En un trabajo que hicimos recientemente quisimos fundamentalmente indagar sobre cómo se comunica la parte metabólica con la parte hemodinámica.
Lo que nosotros hicimos fue estudiar el GLUT 1, que está presente en las células endoteliales (fundamentalmente en las células mesangiales) Es un transportador que es muy promiscuo en el sentido de que con cantidades pequeñas de glucosa ya está saturado.
El GLUT 1 por lo general está saturado por niveles normales de glucemia, pero si aumenta el número de receptores entonces aumenta el transporte. O sea, si uno tiene 20 receptores hay 20 transportadores.
La síntesis de matriz mesangial es uno de los factores importantes en el daño glomerular del diabético. Si hay mucha glucosa en el medio esto estimula toda una serie de factores metabólicos que llevan a producir más matriz y esto es lo que se ve cuando un paciente tiene hiperglicemia no controlada.
Si al mismo tiempo uno en vez de tener hiperglicemia aumenta el número de receptores GLUT 1 a cuatro, va a haber más glucosa dentro de la célula. En esta situación uno puede tener una diabetes intracelular a pesar de que en el ambiente sea euglicémico.
Es decir, simplemente aumentando el número de transportadores las células tienen hiperglicemia y responden a la misma, a pesar de que la glicemia en el ambiente se mantiene.
Basados en eso nosotros hicimos una serie de estudios, para lo cual colocamos células en una máquina capaz de producir estrechamiento, de forma similar a lo que sucedería cuando uno tiene hipertensión glomerular.
Lo que observamos fue que después de un período de 33 horas el número de receptores GLUT 1 aumentó. O sea, aquí hay un estímulo mecánico no metabólico que produce un aumento de la síntesis de transportadores de tipo metabólico.
Al mismo tiempo estos transportadores funcionan, porque si uno los pone en un ambiente normal de glucosa, la glucosa que es transportada dentro de las células mesangiales está aumentada.
Esta es una manera de producir diabetes intracelular a través de un fenómeno mecánico. Lo que habría que saber es si este factor en vivo produciría lo mismo.
Fuimos entonces a los trabajos que habíamos hecho hace muchos años, alrededor de los años ’85-’86, y estudiamos ratas que tenían hipertensión sistémica y glomerular versus aquellas que tenían únicamente hipertensión sistémica. El planteo nuestro era que si la hipótesis de las células mesangiales in vitro era correcta, las que tienen hipertensión glomerular deberían desarrollar un aumento de GLUT 1.
Afortunadamente eso fue lo que sucedió y fue la primera demostración de un vínculo entre un factor hemodinámico y un factor metabólico aumentando los GLUT 1.
¿Cómo se integra esto dentro de la patofisiología?
No importa por donde se empiece, siempre terminan en lo mismo.
Ya sea que se comienza por angiotensina II a partir de TGF beta, que éste aumenta el GLUT 1; o si uno tiene directamente un aumento de GLUT 1 por la parte de hemodinámica, de una manera u otra uno termina teniendo un aumento de glucosa intracelular.
Una vez que sucede eso hay un aumento de la síntesis de TGF beta, aumentado el superóxido por acción de estos fenómenos metabólicos e inhibiéndose el óxido nítrico.
Entonces uno se pregunta si el GLUT 1 no es la asociación entre los factores metabólicos y hemodinámicos; y la respuesta es que sí.
Creo que ésta es la mejor interpretación que puedo transmitirles en estos momentos de la génesis de la glomerulopatía diabética.
La parte de la terapéutica es simple, porque se habrán dando cuenta que todos los agentes que venimos utilizando desde hace un tiempo no ha hecho más que actuar sobre esto.
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