Por: Dr. Juan Carlos Kaski

Material extractado del XXVI Congreso Argentina de Cardiología –FAC 2007-, 24 al 26 de Mayo del 2007- Godoy Cruz – Mendoza.

Quisiera aquí concentrarme en dos aspectos. Uno de ellos es que quizás hoy estamos manejando un poco mejor a nuestros pacientes; y el otro es que nuestra intervención está generando nuevas enfermedades.

La realidad es que estamos reduciendo la mortalidad, pero nos estamos encontrando con algunos problemas generados por la intensidad de estos tratamientos.

Sabemos que la medicación antitrombótica mejora el pronóstico de nuestros pacientes, sobre todo en aquellos de alto riesgo; pero tiene un riesgo de hemorragia y la necesidad de transfusión.

Es difícil conocer la incidencia verdadera de las hemorragias, porque esto va a depender de la población que uno estudia. Y también es importante la definición de hemorragia que se utilice. De manera que no es para nada fácil enfocar este tema. Pero ciertamente hay un balance importante, que es el efecto antitrombótico de las drogas y la posibilidad de que causen hemorragia.

Datos publicados hace un par de años atrás por Rao, muestran que la presencia de hemorragia mayor se asocia a una mayor mortalidad a 30 días. Y hallazgos similares se encuentran en registros y estudios como GRACE, OASIS, CURE y ACUITY, que también muestran cómo la hemorragia mayor representa un riesgo de muerte, IAM y ACV.

Pero lo que es más interesante es que la transfusión en estos pacientes parece tener un riesgo aumentado de mortalidad.

Hace tres años atrás también publicó un trabajo mostrando cómo aquellos pacientes que han requerido una transfusión  tienen una mayor mortalidad, que aquellos que no la recibieron. Y este aumento del riesgo es independiente de la presencia de hemorragia.

De modo que una intervención como los antitrombóticos, que son favorables, tiene esta contrapartida.

El motivo por el cual una transfusión puede ser deletérea en estos pacientes es porque estamos usando células rojas que están deplecionadas de óxido nítrico, que tienen un vehículo que conduce a la vasoconstricción, aumentan la agregación plaquetaria, son inefectivas para aportar oxígeno y están asociadas además con aumento de moléculas pro-inflamatorias.

No obstante creo que éste es un campo absolutamente virgen, porque los datos que hay son observacionales y no hay buenos estudios que nos aclaren la situación. Por lo tanto, este es un tema donde la sociedad científica tiene que contribuir.

En resumen y con respecto a este punto, debemos entonces recordar que las hemorragias mayores están asociadas con aumento de muerte, infarto y ACV; y que la incidencia de hemorragia mayor es tan alta como la mortalidad en la fase aguda del síndrome coronario sin elevación del segmento ST.

Pero ¿recién ahora nos enteramos de esto? ¿No eran excelentes los antitrombóticos que estábamos utilizando?

¿Por qué ahora uno ve una gran cantidad de trabajos que hablan de la importancia que tiene la hemorragia en el síndrome coronario agudo? ¿Habrá presión porque hay nuevas drogas que son tan efectivas como los antitrombóticos pero causan un poco menos de hemorragia?

Creo que hay que poner un alerta a la lectura que uno hace de los datos que aparecen en las revistas.

Un segundo punto es la nefropatía inducida por contraste.

Estamos haciendo angiografía e intervención en un alto porcentaje de pacientes (alrededor de un 83%).

La nefropatía inducida por contraste está definida en la mayor parte de los trabajos como un aumento absoluto del nivel de creatinina sérica (mayor a 0.5 mg/dl) o a un aumento relativo del 25% o más de los niveles basales, medida entre 24 y 72 horas después del contraste.

Hay un grupo de pacientes que tienen mayor tendencia a este problema, que son aquellos con enfermedad renal crónica y fundamentalmente los pacientes con síndrome coronario agudo, que son de muy alto riesgo.

Aunque parezca extraño, la incidencia de este problema después de una angioplastía convencional es de entre 3 y 23%; o puede llegar a un 50% en los pacientes de alto riesgo.

En Europa la nefropatía inducida por contraste es la tercera causa de insuficiencia renal aguda y representa el 10% de todas las causas de dicha patología que se desarrollan en el hospital.

Obviamente está asociada a un aumento de la morbilidad y mortalidad. El riesgo de mortalidad por nefropatía inducida por contraste luego de una angioplastía no es para nada despreciable (hasta 30% al año de seguimiento y entre 10 y 20% en el hospital)

¿Por qué ocurre esta nefropatía?

Generalmente está asociada al aumento de la generación de radicales libres de oxígeno y además hay una interesante evidencia, aunque no demasiado concluyente, de que esta generación de radicales libres puede bloquearse con antioxidantes, como la N-acetilcisteína.

También puede ser ayudada por la expansión del volumen intravascular, con la administración de solución salina isotónica.

La canalización del túbulo renal con bicarbonato y cloruro de sodio en un pequeño estudio parecería además tener importancia.

Nosotros tratamos de explorar esta situación más objetivamente a través de un estudio (RENO) que se publicó en abril de este año, en el JACC.

Lo que tratamos de ver fue si una hidratación rápida intravenosa combinando N-acetilcisteína con bicarbonato tenía un efecto protector.

Estudiamos dos grupos de pacientes, uno de los cuales recibió un tratamiento profiláctico con esta combinación, que se comenzó antes de dar la inyección de contraste de la angiografía y se continuó hasta 12 horas después del procedimiento.

Eran todos pacientes con síndrome coronario agudo que necesitaban una angioplastía primaria o de emergencia.

El grupo control, que era en número similar de pacientes, recibió un protocolo estándar, que era la administración de solución salina isotónica por 12 horas después de la PCI.

Los dos grupos recibieron un día de tratamiento con N-acetilcisteína oral.

Lo que logramos fue:

- Un aumento del pH en los pacientes cuando les administramos la hidratación.
 
- Las incidencias de nefropatía inducida por contraste y de insuficiencia renal aguda fueron mucho menores en el grupo que recibió el tratamiento profiláctico.

- Tuvimos 2 pacientes con edema agudo de pulmón en el grupo control y 1 en el grupo que recibió tratamiento.

- La incidencia de nefropatía inducida por contraste de acuerdo a las diferentes definiciones de esta entidad, ya sea tomando el cambio absoluto o los relativos, fue muy alta en el grupo que no recibió tratamiento.

- Con relación al filtrado glomerular hubo una caída en el grupo control mientras que en el otro grupo hubo una persistencia de buenos niveles.

- Hubo correlación entre el volumen administrado de contraste en el grupo que no recibió tratamiento profiláctico, mientras que en el grupo tratado, el tratamiento pareció neutralizar el efecto negativo del volumen del contraste.

Estos mismos datos fueron hallados por el grupo de Colombo en Milán, en un estudio comparativo de 3 regímenes terapéuticos, muy similares a los anteriores.

Lo que quiero destacar aquí como reaseguro es que otro grupo totalmente independiente, encuentra el mismo efecto protector de este tipo de tratamiento.

Por lo tanto, si uno quiere minimizar la nefropatía inducida por contraste, debe:

- Identificar a los pacientes de alto riesgo
- Caracterizar el estado pre-venal
- Identificar la presencia de acidosis metabólica
- Evitar el uso de grandes volúmenes de contraste
- Proveer una hidratación profiláctica como la que hemos hecho nosotros en nuestro estudio RENO, o ha hecho Colombo en el estudio REMEDIAL.

Finalmente quisiera comentarles algo que es muy interesante y novedoso en el contexto del síndrome coronario agudo.

Hace unos 3 o 4 años me interesé en leer un trabajo de Kolodgie y col. publicado en el England Journal, que mostraban cómo en pacientes con muerte súbita cardíaca las placas vulnerables en sus coronarias, tenían una gran cantidad de membranas de glóbulos rojos.

Estos autores sugirieron que esas membranas podrían tener que ver con el crecimiento rápido de la placa de ateroma.

Esto es muy interesante porque si uno analiza la composición del núcleo lipídico de la placa vulnerable, ve que la mayor parte está formada por ésteres de colesterol, que son los que forman la célula espumosa.

Pero un alto porcentaje de lípidos en ese núcleo es colesterol libre y éste no viene de los macrófagos. Puede ser que venga de los eritrocitos.

Si uno mira la membrana de los eritrocitos el contenido de colesterol libre es muy alto, incluso mayor que en otras células del organismo. (El 40% del peso de la célula está constituido por colesterol libre)

¿Cómo llega el eritrocito a esa placa?
Llega seguramente a través de zonas de neovascularización y de hemorragia intraplaca, y esto nos sorprende, porque sabemos que los vasos de neovascularización son una puerta de entrada a células que circulan, incluyendo los glóbulos rojos, macrófagos y linfocitos que colonizan esa zona de la placa vulnerable.

Los mecanismos por los cuales el colesterol de estos eritrocitos pueden causar una expansión rápida del núcleo lipídico y causar la ruptura de la placa son:

- Expansión rápida del núcleo lipídico
- Cambios en la composición del núcleo lipídico que aumenta los mecanismos pro-inflamatorios
- Eritrofagocitosis, que también activa a los macrófagos y los ayuda a liberar moléculas pro-inflamatorias y metaloproteasas, que destruyen la capa fibrosa.

Hicimos un estudio hace un año para determinar si este colesterol de los glóbulos rojos podía ser medido clínicamente y si tenía alguna relación con la presentación clínica.

Incluimos en el estudio pacientes estables, inestables y un grupo control.

Obtuvimos lo que llamamos “los fantasmas de los eritrocitos” a través de técnicas de centrifugación y pudimos medir en estas membranas la proteína y el colesterol que había en los glóbulos rojos.

Interesantemente encontramos que los pacientes con síndrome coronario agudo tenían un nivel altísimo de colesterol libre en la membrana de los eritrocitos, mucho más alto que en los pacientes estables o en los individuos control.

Esto era independiente de otros factores de riesgo convencionales y dependiente de la concentración de colesterol en plasma.

De modo que hay algún mecanismo en la membrana que hace que el glóbulo rojo capture más colesterol o no pueda eliminar el colesterol que ha acumulado.

Creo que ésta es una interesante observación, ya que posiblemente estemos en presencia de un nuevo marcador, que no sé si será útil clínicamente o no (esto lo estamos investigando)

Estamos a lo mejor también en presencia de un blanco para el tratamiento: tratar de reducir ese colesterol libre de la membrana de los eritrocitos, que puede causar el crecimiento rápido de la placa.

Ahora, los mecanismos por los cuales este colesterol está aumentado son todavía motivo de investigación. Pero creo que tenemos por delante un campo interesante para explorar, muy novedoso en el sentido de que no hay precedentes para este tipo de hallazgos; y que coincide muy bien con el hallazgo inicial de Kolodgie y col., de la acumulación de membrana en pacientes que hacen muerte súbita o en pacientes que hacen ruptura de placa.