→ Para descargar el comentario sobre este artículo realizado por el Dr. Hugo Tanno *, haga click aquí *Jefe del Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Htal. Provincial de Centenario, Rosario, Argentina
Introducción
La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) es un problema de salud pública universal, debido a que la persistencia de la viremia se asocia con mayor morbilidad y mortalidad. El manejo terapéutico ha mejorado mucho en los últimos años y continúa mejorando, ya que se han desarrollado agentes anti VHB efectivos que han despertado el interés clínico. Esta revisión trata sobre las estrategias terapéuticas actuales de la infección crónica por el VHB, las cuales dependen del conocimiento de la historia natural de la enfermedad, el establecimiento de los objetivos de tratamiento y el conocimiento de las características de las opciones terapéuticas disponibles.
Historia natural
La historia natural de la infección crónica por VHB comprende la interrelación compleja entre el virus y el sistema inmunológico del huésped, el cual incluye 4 fases de duración variable, distinguidas por la presencia en el suero del HBeAg o su anticuerpo (anti-HBe) y las concentraciones séricas del ADN VHB y de las aminotransferasas. La infección crónica VHB suele comenzar con una fase de tolerancia inmunológica con la presencia de HBeAg, caracterizada por una viremia elevada, aminotransferasas normales y pocos cambios histológicos. Estos pacientes evolucionan gradualmente hacia la fase de seroconversión del HBeAg (hepatitis B crónica HBeAg positiva), la cual se caracteriza inicialmente por HBeAg positivo, concentraciones elevadas de ADN VHB en el suero, aumento de las aminotransferasas e inflamación necrótica activa, con fibrosis o sin ella. La probabilidad anual de dicha seroconversión depende de la edad del paciente en la época de la infección aguda y el genotipo del VHB; es menor en asiáticos infectados al nacer (con menos genotipo C que B) y mayor en pacientes de raza blanca infectados en la infancia, la adolescencia o la adultez. Si se produce la seroconversión HBeAg espontánea (desaparición de HBeAg y desarrollo de anti-HBe) el paciente progresa a una fase HBeAg negativa, la cual es clasificada como un estado de portador crónico inactivo de VHB, caracterizado por niveles bajos de replicación viral, aminotransferasas normales y pocas lesiones histológicas o, como hepatitis crónica negativa para HBeAg, caracterizada por una mayor replicación viral, aumento de las aminotransferasas y necrooinflamación hepática activa y fibrosis. La hepatitis B crónica HBeAg negativa puede desarrollarse inmediatamente después de la fase de seroconversión HBeAg o después de varios años, como estado de portador crónico inactivo. Está en relación con la emergencia de cepas de VHB que replican pero que no expresan HBeAg, y es más probable que tenga una evolución fluctuante, llegando a la cirrosis y la insuficiencia hepática.
En general, la infección crónica por VHB se caracteriza por un curso natural dinámico, con activaciones periódicas del sistema inmunológico contra los hepatocitos infectados, destinadas a erradicar el virus, pero estas activaciones suelen causar exacerbaciones de la enfermedad y conducen a la acumulación de fibrosis y al desarrollo de cirrosis. Dentro de los 5 años, el 15 a 20% de los pacientes con hepatitis B crónica desarrollan cirrosis mientras que el 15% de los pacientes con cirrosis compensada y más del 60% de aquellos con cirrosis descompensada fallecen dentro de los 5 años. En general, todos los pacientes con infección crónica por VHB tienen mayor riesgo de carcinoma hepatocelular, aunque dicho riesgo es mucho mayor en los pacientes con viremia elevada prolongada y cirrosis.
Indicaciones de intervención terapéutica
En teoría, cada paciente con hepatitis viral crónica, quien es potencialmente infeccioso y corre riesgo de complicaciones, es un candidato para la terapia hasta lograr la erradicación del virus. Sin embargo, la erradicación viral es casi imposible en la infección crónica y por lo tanto, lo habitual es tratar solamente a los pacientes con hepatitis B crónica, presenten o no HBeAg, ya que son los de mayor riesgo de progresión hacia una hepatopatía avanzada o la cirrosis. Por el contrario, los portadores crónicos inactivos del VHB suelen tener buena evolución a largo plazo y no requieren tratamiento, pero requieren controles periódicos durante toda su vida. En general, los pacientes con HBeAg positivos en la fase de inmunotolerancia no se tratan debido a que muestran cambios histológicos leves y en la actualidad hay fármacos que solo ofrecen una baja posibilidad de inducir la seroconversión HBeAg. Sin embargo, dicen los autores, como en el último grupo se pueden reducir las concentraciones séricas elevadas del ADN VHB con agentes antivirales, en la actualidad, el tratamiento de estos pacientes es un tema de debate.
El diagnóstico diferencial entre hepatitis B crónica ABeAg negativa y el estado de portador inactivo se basa principalmente en el estrecho control de las aminotransferasas y las concentraciones séricas del ADN VHB. Se he demostrado que los pacientes con infección crónica por el VHB y una concentración de ADN VHB superior a 2.000 UI/mL tienen mayor riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular, independientemente de la actividad de la alanino aminotransferasa, lo que los convierte en candidatos al tratamiento. Los pacientes con valores inferiores de ADN VHB deben seguir bajo control y en ocasiones ser sometidos a una biopsia hepática,
Objetivo terapéutico: definiciones de respuesta
El objetivo terapéutico en la infección crónica por VHB es erradicar el virus (aclaración del HBsAg del suero y del ADN VHB de los hepatocitos). Como esto no se logra con los antivirales actuales, un objetivo más realista es la normalización de la actividad de la alanino aminotransferasa, la inhibición persistente o al menos la supresión importante de la replicación del VHB y, la prevención de la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. Los autores consideran que la seroconversión del HBeAg puede no ser un objetivo terapéutico suficiente, dados los resultados diferentes de los estudios, por lo que dan más valor a la remisión de la persistencia bioquímica y virológica, ya que las complicaciones mayores están muy relacionadas con la viremia, independientemente del estado HBeAg.
La respuesta terapéutica puede clasificarse como 1) bioquímica (disminución de las aminotransferasas), 2) virológica, basada en las concentraciones sérica del ADN VHB y la seroconversión HBeAg a anti-HBe y, 3) histológica (cambios histológicos).
Opciones terapéuticas
En la actualidad, en Estados Unidos y Europa existen 6 fármacos aprobados para el tratamiento de la infección VHB: el interferón alfa y el interferón alfa-2 pegilado (con actividad antiviral e inmunorreguladora) por vía subcutánea y, agentes antivirales puros—lamivudina, adefovir, entecavir y telbivudina. Estos antivirales son análogos de nucleósidos naturales (lamivudina, citosina; entecavir, guanosina; telbivudina, L-desoxitimidina) o nucleotides (adefovir, adenosina), los que se administran por vía oral, una vez por día.
Tratamientos de duración limitada en pacientes vírgenes de tratamiento
Su ventaja principal (usualmente 12 meses) es que el tratamiento puede inducir respuestas prolongadas sin necesidad de ser administrado a largo plazo (y quizás toda la vida). Todos los agentes disponibles han sido administrados en cursos de duración limitada, pero en la práctica, solo el interferón alfa estándar y el pegilado pueden ser administrados durante el lapso de 1 año.
Hepatitis B crónica HBeAg-positiva
Se utiliza el interferón alfa durante 4-6 meses; el interferón pegilado y todos los antivirales orales son utilizados inicialmente durante 12 meses (o más), ya que tienen menos efectos colaterales y son mejor tolerados. Con el interferón alfa (5 millones de unidades diarias, o 10 millones 3 veces por día) o con el interferón alfa-2 pegilado (180 µg/semana) se logra 25-33% de seroconversión HBeAg; con el interferón alfa-2b (100 μg/semana), el 16%; con lamivudina, el 16-18%; con el adefovir, 12%; con el entecavir, 21% y con la telbivudina, 22%. Los pacientes infectados con los genotipos A y B del VHB responden mejor al tratamiento con interferón estándar o interferón pegilado, comparados con los infectados con los genotipos D y C. El genotipo viral no influye sobre la acción de los antivirales orales. Al año de tratamiento, la seroconversión por los diferentes antivirales no difiere pero sí las concentraciones de ADN HVB. La potencia antiviral del entecavir y la telbivudina es superior, al menos durante el primer año de tratamiento, y le siguen la lamivudina (intermedia) y el interferón alfa pegilado y el adefovir (más baja). A las 48 semanas de tratamiento, el 21-67% de los pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positiva tienen un título indetectable de ADN VHB en el análisis PCR. Los antivirales suelen administrarse >12 meses o hasta lograr la seroconversión, la que en el 80-90% dura de 4 a 7 años.
Hepatitis B crónica HBeAg-negativa
Un estudio de cohorte de pacientes HBeAg negativo comprobó que el tratamiento con interferón estándar durante 12 o 24 meses puede obtener respuestas bioquímicas y virológicas sostenidas en el 22-30% de los pacientes, con mejor evolución y supervivencia. Otro estudio dice que el interferón pegilado tiene una eficacia similar a su combinación con lamivudina y mejor respuesta posterapia que la lamivudina sola.
Tratamientos prolongados en pacientes vírgenes de tratamiento.
La mayoría de los pacientes infectados en forma crónica requerirá un tratamiento prolongado o de mantenimiento, ya que las terapias de duración limitada solo lograrán la persistencia posterapéutica de la respuesta en un número pequeño de casos. Para los tratamiento prolongados son más indicados los antivirales, por sus pocos efectos colaterales y tolerancia. Cuanto mayor es la duración del tratamiento con antivirales orales en pacientes HBeAg positivos mayor es la probabilidad de seroconversión. Sin embargo, los autores aconsejan tomar estos datos con precaución, pues los protocolos de tratamientos de más de 1 año difieren entre sí y los resultados de otros estudios, también con tratamiento prolongado con antivirales, no son concordantes.
El tratamiento antiviral prolongado efectivo evita o disminuye las descompensaciones y las complicaciones mayores en pacientes con cirrosis y mejora la evolución y la supervivencia general, sobre todo con monoterapia con lamivudina, aunque ante la resistencia a la lamivudina se puede contar con la eficacia del adefovir.
La principal limitación de los tratamientos prolongados con antivirales es la creciente resistencia a los mismos por selección de cepas mutantes de VHB resistentes al tratamiento (especialmente retrovirus y hepadnavirus). Varios estudios indican que estos mutantes son preexistentes y se seleccionan bajo la acción del tratamiento. (N. del T: En el artículo original se hace una análisis pormenorizado de cada agente terapéutico).
Retratamiento de los no respondedores
El retratamiento de los pacientes que no responden al interferón alfa es similar al de los pacientes no tratados previamente y puede incluir un nuevo curso de interferón estándar o pegilado o cualquier antiviral. La eficacia del retratamiento con interferón estándar es similar al primer tratamiento, tanto en HBeAg positivos como negativos, pero en la práctica clínica, muchos pacientes rechazan el nuevo tratamiento con ambos interferones por su experiencia negativa con el primer curso. La eficacia de la monoterapia con los antivirales es similar a la obtenida en los pacientes no tratados previamente o que no responden al interferón. No hay datos acerca de los no respondedores a antivirales; sin embargo, si no responden a la lamivudina pero no han creado resistencia, pueden ser tratados con los otros antivirales. Sobre la base del perfil de resistencia, para los que no responden al entecavir y telbivudina la opción más conveniente es la adición de adefovir (o de tenofovir en el futuro),
Retratamiento de los pacientes con resistencia
Resistencia a la lamivudina
El uso tan difundido de la monoterapia con lamivudina para la hepatitis B crónica en los últimos 7-8 años ha aumentado progresivamente los casos de resistencia, secundaria a la aparición de cepas mutantes de VHB. En estos casos, son efectivos el adefovir y el entecavir, aunque el primero es una opción más conveniente para el tratamiento a largo plazo. Debido a que se ha comprobado que los pacientes resistentes a la lamivudina tratados en monoterapia con adefovir tienen mayores tasas de resistencia al adefovir, se recomienda agregarlo sin suspender la lamivudina. Los pacientes resistentes a la lamivudina también tienen más tasas de resistencia al entecavir (6, 14, 32 y 43% al final del primer, segundo, tercero y cuarto año de tratamiento), la cual es muy rara en pacientes vírgenes de tratamiento.
Resistencia al adefovir
El adefovir crea menos resistencia que la lamivudina aunque no hay que desestimar sus peligrosos efectos, similares a los de la resistencia a la lamivudina. Se ha comprobado que las cepas mutantes resistentes al adefovir son sensibles a la lamivudina, entecavir y telbivudina, pero estudios recientes han demostrado que son efectivos contra la cepa mutante N236 T, la más frecuente en la resistencia al adefovir. Se desaconseja evitar la lamivudina en pacientes con resistencia previa a la lamivudina que también desarrollaron resistencia al adefovir en monoterapia, por el peligro de resurgencia de la resistencia. En la práctica clínica, la resistencia al adefovir no parece ser un problema muy importante para el manejo inicial de los pacientes resistentes a la lamivudina tratados con el combinación de adefovir más lamivudina.
Resistencia al entecavir y la telbivudina
Existen pocos datos al respecto y dado que la resistencia a estos dos antivirales requiere de la presencia de sustituciones M205 (metionina con valina), la lamivudina no es efectiva. La telbivudina no es efectiva en la resistencia al entecavir, mientras que éste puede tener desventajas en el tratamiento de los pacientes resistentes a la telbivudina. Por lo tanto, el tratamiento con adefovir parece ser la opción más razonable en los pacientes resistentes al entecavir o la telbivudina.
Conclusiones
Las estrategias terapéuticas para la hepatitis B crónica, las cuales pueden ser diferentes en pacientes vírgenes de tratamiento y en el retratamiento, pueden resumirse como las terapias de duración limitada que tienen por objeto lograr una respuesta sostenida después de la suspensión del tratamiento y, los tratamientos prolongados, destinados a mantener la remisión con agentes antivirales orales. El interferón alfa sigue siendo una opción importante, debido a que es el único tratamiento de duración limitada que ofrece la oportunidad de conseguir una respuesta sostenida postratamiento, con una probabilidad sustancial de eliminación del HBsAg. Los cursos de 1 año con interferón alfa pegilado, preferido al interferón alfa por su más fácil administración (1 inyección subcutánea por día, en vez de 3 con el interferón estándar) parece inducir tasas mayores de respuesta sostenida después de la finalización del tratamiento, comparado con los cursos de 1 año con antivirales orales. Sin embargo, el interferón alfa tiene muchos efectos colaterales y está contraindicado en poblaciones específicas, como pacientes con hepatopatías terminales. Por otra parte, la mayoría de los pacientes no responden a los tratamientos de duración limitada y suelen requerir terapias prolongadas.
Los anti-VHB orales son nuevas opciones terapéuticas importantes para el tratamiento prolongado de la hepatitis B crónica con potencial para modificar la evolución de la enfermedad. El principal problema es el desarrollo de resistencia. La monoterapia con lamivudina se asocia con mayores tasas de resistencia (año 1: 10–27%; año 2: 2, 37–48%; año 4: 60–65%) que el adefovir (año 1: 0%; año 2: 3%; año 5: 29%) o la telbivudina (año 1: 3–4%; año 2: 9–22%). La resistencia al entecavir es rara en los pacientes vírgenes de tratamiento (año 4: <1%) pero aumenta con el tiempo en los pacientes resistentes a la lamivudina (año 4: 43%). Todavía falta establecer cuál es la mejor estrategia para el tratamiento prolongado de la infección crónica por el virus de la hepatitis B.
En la actualidad hay varios antivirales en estudio, también con acción inmunomoduladora pero todavía falta determinar cuál es la mejor estrategia según la relación costo beneficio. Aun quedan por resolver ciertos interrogantes como la eficacia comparativa de la monoterapia con lamivudina y el tratamiento de salvataje de los pacientes resistentes a la lamivudina que son resistentes al adefovir o al entecavir en monoterapia, o contra la telbivudina sola con terapia de salvataje en no respondedores a las 24 semanas o, contra las terapias combinadas iniciales. Independientemente del tipo de tratamiento antiviral, el cumplimiento del tratamiento es muy importante y los pacientes deben ser controlados cada 3-6 meses mediante las determinaciones del ADN VHB, para detectar cuanto antes la falta de respuesta o la aparición de resistencia viral, y también para optimizar la eficacia a través de una elección y modificaciones terapéuticas apropiadas.
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