Discusión e interpretación diagnóstica:
Dr. Guillermo D´Ottavio
 
La presencia de ictericia y encefalopatía de rápida evolución en esta paciente nos hace pensar en insuficiencia hepática aguda.

La insuficiencia hepática aguda es el compromiso grave de la función del hígado, de inicio súbito, en ausencia de daño hepático previo o con enfermedad hepática compensada. Se manifiesta por ictericia y luego encefalopatía dentro de las 4 semanas del inicio del cuadro.
 
Causas de Insuficiencia Hepática Aguda:

• Hepatitis Virales: Virus de hepatitis A, B, C, D, E, Herpes simplex, Epstein-Barr, CMV, Herpes Zoster.

• Drogas y toxinas: paracetamol, antibióticos (isoniazida, nitrofurantoína, tetracilina, ciprofloxacina, eritromicina, amoxicilina/ácido clavulánico), ácido valproico, lovastatina, fenitoína, tricíclicos, halotano, oro, flutamida, ciclofosfamida, loratadina, propiltiouracilo, diclofenac, sulfas, amiodarona, Amanita phalloides, solventes orgánicos, ginseng, valeriana, toxinas bacterianas (Bacillus cereus, cianobacterias).

• Vasculares: Trombosis portal, síndrome Budd-Chiari, isquemia, shock.

• Metabólicas: Hígado graso agudo del embarazo, enfermedad de Wilson, síndrome de Reye.

• Misceláneas: Síndrome HELLP, hepatitis autoinmune, leucemia, linfoma, infiltración metastásica, malaria, tuberculosis.

• Indeterminada

En este caso en particular nos encontramos con una insuficiencia hepática aguda en una paciente embarazada.

Hepatopatías durante el embarazo:

La enfermedad hepática es una rara complicación del embarazo que puede evolucionar en forma catastrófica. Tres de cada 100 mujeres presentan alteraciones de enzimas hepáticas durante el embarazo, y 1 de cada 500 presentan hepatopatías potencialmente mortales para la madre y el feto.

Existen enfermedades hepáticas que coinciden con el embarazo y otras entidades propias del mismo:

La mayoría de las hepatopatías en el embarazo está causada por alguna de las cinco enfermedades hepáticas exclusivas del embarazo: éstas se dividen en 2 grandes categorías en función de su asociación con la preeclampsia. Las enfermedades hepáticas asociadas con la preeclampsia son la preeclampsia en sí, el síndrome HELLP, y el hígado graso agudo del embarazo. Me voy a referir especialmente a estas últimas.

Preeclampsia
La preeclampsia es la tríada de hipertensión, edemas y proteinuria, que ocurre durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Afecta al 5% - 10% de las mujeres embarazadas.

Es la causa más común de disfunción hepática en el embarazo.

La afectación hepática, aunque poco frecuente, siempre indica preeclampsia grave, con alta morbilidad y mortalidad perinatal.

El aumento de transaminasas es variable, desde una elevación moderada a valores 10 a 20 veces por encima del normal; la bilirrubina usualmente es menor de 5 mg/dL.

No existe una terapia específica para la participación hepática de la preeclampsia y su importancia es tan sólo un indicador de una enfermedad grave con necesidad de parto inmediato para evitar eclampsia, necrosis hepática o la muerte fetal.

Síndrome de HELLP
La presencia de hemólisis, aumento de enzimas hepáticas y trombocitopenia caracteriza éste síndrome. Es una complicación de la preeclampsia severa entre el 2% a 12% de los casos (0,2%-0,6% de todos los embarazos).

La mayoría de los pacientes se encuentran entre la semana 27 y 36 de gestación, aunque un 25% puede producirse en período posparto. Es más común en pacientes de raza blanca, multíparas y de mayor edad, pero puede ocurrir con cualquier edad y paridad.

Etiología
Es una anemia hemolítica microangiopática asociada a lesiones endoteliales con depósito de fibrina y la activación de las plaquetas y su consumo.

Esto resulta en áreas de hemorragia y necrosis, que comienza en la zona 1 del acino hepático y se extiende con la participación de todo el lóbulo, lo que lleva a grandes hematomas, desgarros capsulares y sangrado intraperitoneal.

Se asocia con defectos en la oxidación de ácidos grasos, pero esta relación está menos establecida que con el hígado graso agudo del embarazo.

Clínica
La mayoría de los pacientes se presentan con dolor abdominal en hipocondrio derecho, náuseas y vómitos, cefalea, edemas, hipertensión y proteinuria; la ictericia es poco frecuente (5%).

Diagnóstico
Requiere la presencia en el laboratorio de los 3 criterios:

• Hemólisis: esquistocitos en FSP, LDH > 600 UI/L, bilirrubina indirecta > 1.2 mg/dL, o haptoglobina < 25 mg/dL.

• Elevación de transaminasas: AST > 70 UI/L.

• Trombocitopenia: <100.000 plaquetas/mm³.

Ocasionalmente puede estar presente coagulación intravascular diseminada (CID).

La elevación de las transaminasas es variable, desde leve a 10 a 20 veces el valor normal; y la bilirrubina es generalmente inferior a 5 mg/dL.

Tratamiento
Estabilización de la hipertensión, profilaxis anticonvulsiva y monitoreo fetal.

El parto es el único tratamiento definitivo. En pacientes con más de 34 semanas de gestación, si hay alguna evidencia de disfunción multiorgánica o sufrimiento fetal, se debe realizar el parto inmediato.

En pacientes con menos de 34 semanas gestación, el tratamiento es controvertido. La utilización de corticosteroides durante 24 a 48 horas para acelerar la madurez pulmonar fetal retrasa la cesación de la injuria hepática, poniendo en riesgo la vida de la madre y el feto.

Pronóstico
La mayoría de los pacientes tienen una rápida resolución de HELLP después del parto con la normalización de las plaquetas hasta 5 días.

La persistencia de la trombocitopenia o hemólisis por más de 72 horas, el empeoramiento de la insuficiencia renal o hepática, o la presencia de complicaciones, son tomados como una indicación de terapia específica (plasmaféresis, expansión del volumen plasmático, agentes antitrombóticos, coticoesteroides, plasma fresco congelado, diálisis).

Son limitadas las indicaciones para proceder con el trasplante hepático: la persistencia de sangrado de un hematoma, rotura hepática o la insuficiencia hepática por necrosis extensa.

Complicaciones
Son comunes CID, desprendimiento de placenta, insuficiencia renal aguda, eclampsia, edema pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo, ascitis, hematoma subcapsular e insuficiencia hepática.

La mortalidad perinatal es de 11% debido a prematuridad, insuficiencia placentaria, o por asfixia intrauterina.

La rotura de hígado es una complicación rara pero con alta mortalidad, especialmente en pacientes con trombocitopenia marcada. La supervivencia depende de un soporte agresivo y laparotomía inmediata.

Cuando se presentan las complicaciones la mortalidad materna es muy alta, con una tasa del 50%.

En este caso en particular, como datos a favor del síndrome de HELLP se encuentran la clínica compatible con insuficiencia hepática aguda, el aumento moderado de transaminasas y la presencia de trombocitopenia. Pero como datos en contra de este diagnóstico, la paciente no presenta hemólisis, uno de los criterios mayores de esta entidad; por lo tanto considero esta patología un diagnóstico poco probable.

Hígado Graso Agudo del Embarazo
El hígado graso agudo del embarazo (HGAE) es una enfermedad que ocurre casi exclusivamente en el tercer trimestre, donde la infiltración grasa determina encefalopatía hepática.

A diferencia del síndrome de HELLP, 40% a 50% de las pacientes con HGAE son nulíparas, con un aumento de la incidencia en embarazos gemelares.

Se produce casi exclusivamente desde la semana 28 a la 40 de gestación.  Aunque se puede presentar en el período posparto.

Etiología
La beta-oxidación de ácidos grasos en la mitocondria hepática es un proceso que requiere varias enzimas, entre ellas la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD). Su defecto por mutaciones genéticas autosómicas se relacionan con el HGAE.

La deficiencia de LCHAD ha sido identificada en alrededor del 20% de los hijos de madres con HGAE. Se cree que la deficiencia materna heterocigota reduce la capacidad de oxidación ácidos grasos de cadena larga, tanto en el hígado y placenta; y ésto, junto con la deficiencia homocigota fetal para LCHAD, y el estrés metabólico en el embarazo, causa la acumulación de ácidos grasos hepatotóxicos en la circulación materna.

Clínica
La presentación puede variar desde asintomática hasta insuficiencia hepática fulminante.

Se manifiesta con 1 a 2 semanas de hiporexia, náuseas, vómitos y dolor en hipocondrio derecho, ictericia, hipertensión, edema, ascitis y encefalopatía hepática.

Cerca del 50% de los pacientes con HGAE tienen preeclampsia, y hay cierta superposición con el síndrome HELLP.

En comparación con el síndrome HELLP, los pacientes con HGAE son más propensos a mostrar insuficiencia hepática, coagulopatía, hipoglicemia, encepalopatía, CID e insuficiencia renal.

Diagnóstico
El diagnóstico presuntivo de HGAE se realiza con características clínicas y de laboratorio compatibles.

Las transaminasas varían desde valores normales a 1000 UI/L, aunque suelen ser entre 300 a 500; la bilirrubina suele ser menos de 5 mg/dL, pero puede ser mayor en las enfermedades graves o complicadas.

Otras anomalías típicas son anemia normocítica normocrómica, leucocitosis, plaquetas normales o disminuidas, coagulopatía con o sin CID, acidosis metabólica, insuficiencia renal, hipoglicemia, valores altos de amoníaco y amilasemia.
El diagnóstico definitivo es histológico, con la presencia de infiltración grasa microvesicular, predominantemente en zona 3 del acino hepático, con leve inflamación portal y colestasis.

Tratamiento
El reconocimiento precoz y diagnóstico del HGAE, con la terminación inmediata del embarazo y el apoyo intensivo es esencial para la sobrevida materna y fetal.

No hay informes de recuperación antes del parto. La terminación del embarazo se efectúa normalmente por cesárea, aunque el parto reduce la incidencia de hemorragia intraabdominal.

El uso de antibióticos en forma profiláctica se recomienda para prevenir infecciones uterinas.

Pronóstico
Dos o tres días luego del parto disminuyen las transaminasas y mejora la encefalopatía.
La mayoría de los pacientes mejoran en 1 a 4 semanas luego del parto.

La recuperación puede ocurrir en días o retrasarse durante meses, pero se completa sin signos de enfermedad hepática crónica.

La mortalidad materna es 7%-18%, y la mortalidad fetal 9%-23%.

Las infecciones y el sangrado siguen siendo las complicaciones más frecuentes.

El trasplante hepático tiene un papel muy limitado, debido al gran potencial para la recuperación con la finalización del embarazo, y debe considerarse en los pacientes cuyo curso clínico sigue deteriorándose con el avance de la insuficiencia hepática luego de 1 a 2 días postparto, sin signos de regeneración hepática.

Recurrencia y screening
Las mujeres que son portadores de la mutación 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga tienen un mayor riesgo de recurrencia de HGAE en 20%-70% de los embarazos.

En todos los hijos de madres con HGAE deben examinarse defectos de la oxidación ácidos grasos.
 
Volviendo al caso de nuestra paciente, esta patología presenta clínica y laboratorio compatibles, con mejoría marcada luego del parto. Como datos en contra la paciente es multípara, sin antecedentes previos de patología hepática y presenta un valor elevado de bilirrubina conjugada, poco frecuente en esta entidad; sin embargo lo considero un diagnóstico probable.

Esta elevación de bilirrubina directa, junto con la sospecha de presencia de restos placentarios intrauterinos hace pensar en un proceso infeccioso a ese nivel, con afectación hepática.

Sepsis y colestasis
La sepsis y el SRIS pueden comprometer al hígado a través de la afectación hepatocelular causada por endotoxinas bacterianas y la actuación de distintos mediadores proinflamatorios, entre ellos el FNTα.

La presencia de LPS y citoquinas produce una disminución en la expresión de proteínas transportadoras, disminuyendo la captación hepatocitaria y la excreción canalicular de bilirrubina.

La hiperbilirrubinemia es la principal característica de la afectación hepática por sepsis, presentado valores entre 2 y 10 mg/dL de bilirrubina conjugada, aunque pueden presentarse valores más elevados.

Las transaminasas y la fosfatasa alcalina suelen estar leve o moderadamente elevadas.

La colestasis puede preceder en varios días a la aparición de signos de respuesta sistémica o bacteriemia.

La presencia de hiperbilirrubinemia no conjugada debe hacer sospechar hemólisis. A su vez la presencia de hiperbilirrubinemia directa hace imperativo excluir causas hepatobiliares de sepsis e ictericia.

El tratamiento de la colestasis asociada a sepsis es el tratamiento de la infección de base.

En esta paciente la falta de presencia de SRIS y los cultivos negativos, hacen la colestasis asociada sepsis un diagnóstico alejado.
 
Dado a los antecedentes de esta paciente voy a hacer una breve reseña de toxoplasmosis y su tratamiento.
 
Toxoplasmosis en el embarazo
La toxoplasmosis es una zoonosis producida por un parásito intracelular.

Cuando la toxoplasmosis es adquirida durante el embarazo la infección puede ser transmitida al feto produciendo toxoplasmosis congénita.

La incidencia de toxoplasmosis durante el embarazo es de 1 a 8 casos por 1000 embarazos susceptibles.
El diagnóstico se basa en la seroconversión de anticuerpos maternos.

El riesgo de infección fetal aumenta con la edad gestacional.

Las manifestaciones en el recién nacido son lesiones encefálicas (calcificaciones, hidrocefalia) y retinocoroiditis en la infancia.

El riesgo de muerte fetal no es mayor que el de la población obstétrica general.

El tratamiento se realiza con espiramicina o sulfadiazina/pirimetamina.

La espiramicina es un antibiótico macrólido que disminuye la transmisión placentaria.

Aunque puede asociarse con aumentos de transaminasas, no existen casos reportados de hepatitis fulminante con esta droga.

Conclusiones:

Considero que la patología que más se ajusta a la paciente es el hígado graso agudo del embarazo, que la llevó a la insuficiencia hepática aguda con compromiso sistemático y resolución del cuadro luego del parto.

La afectación sistémica de esta entidad pudo estar en relación con la muerte fetal a través de un desprendimiento placentario y sufrimiento fetal.

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