Introducción
Si bien la hiperlipidemia se encuentra principalmente asociada con la enfermedad coronaria, su vinculación con el accidente cerebrovascular (ACV) también es importante. En las personas con diagnóstico de enfermedad vascular o diabetes, el tratamiento con estatinas demostró ser muy efectivo, ya que logró reducir el riesgo de ACV en un 19% a un 48%. La proteína C-reactiva ultra sensible (PCRus) es un marcador inflamatorio que predice de manera independiente el riesgo de ACV y mejora la clasificación del riesgo cardiovascular, sin considerar el valor de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc). Teniendo en cuenta esta información, sumada al hecho de que las estatinas disminuyen los niveles de PCRus, los autores plantean que la terapia con dichos agentes podría reducir el riesgo de ACV en los pacientes con niveles bajos de colesterol, pero con valores elevados de PCRus, y que el riesgo de ACV se minimizaría en aquellos sujetos que hubieran alcanzado los valores más bajos de LDLc o de PCRus luego de iniciada la terapia.
El estudio Justification for the Use of Statins in Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) investigó si el tratamiento con 20 mg diarios de rosuvastatina podría reducir la frecuencia de un primer evento cardiovascular grave en comparación con el placebo. En el presente trabajo los autores analizaron el impacto de la rosuvastatina respecto del placebo sobre el ACV, un componente del criterio de valoración primario y un criterio de valoración secundario preespecificado del mencionado estudio.
Métodos
Diseño del estudio
El JUPITER fue un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico llevado a cabo en 26 países. Enroló a hombres ≥ 50 años y a mujeres ≥ 60 años, sin antecedentes de enfermedad cardiovascular o diabetes y con valores de LDLc < 130 mg/dl y de PCRus ≥ 2 mg/dl.
Los sujetos se dividieron al azar en dos grupos, uno tratado con rosuvastatina 20 mg/día y otro que recibió placebo. Los 17 802 pacientes del estudio fueron incluidos en el protocolo de intención de tratar para el análisis del riesgo de episodios de ACV.
Criterios de valoración
El ACV (fatal o no fatal) fue considerado un criterio de valoración predefinido del estudio JUPITER. Los autores se valieron de la tomografía computarizada o de la resonancia magnética, junto con los registros clínicos, para clasificar a los ACV en hemorrágicos, ateroembólicos, tromboembólicos u otros. Los investigadores locales comunicaron los accidentes isquémicos transitorios, aunque estos no fueron confirmados por el comité que evaluó los criterios de valoración.
Análisis estadístico
El análisis de los efectos de la asignación aleatoria a la rosuvastatina sobre la incidencia de ACV se realizó sobre la base de un protocolo de intención de tratar. Para calcular los hazard ratios (HR) y los intervalos de confianza del 95% con el fin de comparar la frecuencia de eventos en los 2 grupos, los autores utilizaron los modelos de riesgos proporcionales de Cox. Los subgrupos se analizaron de acuerdo con la presencia o ausencia de factores de riesgo cardiovascular graves.
Para analizar el nivel de LDLc alcanzado y la incidencia de ACV sobre la base de los estudios JUPITER, PROVE IT-TIMI 22 y A to Z, los pacientes fueron divididos en grupos según el valor de LDLc alcanzado al cabo de 1 año (≥ 70 mg/dl y < 70 mg/dl). De modo similar, se consideró el nivel de PCRus al año y se establecieron dos grupos (≥ 2 mg/l y < 2 mg/l).
Luego, se usaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para calcular los HR y los intervalos de confianza del 95% para comparar la frecuencia de eventos en los distintos grupos de LDLc y PCRus alcanzados contra los observados en los individuos asignados al placebo. De esta manera, los autores diseñaron 3 modelos: el primero ajustado por edad; el segundo ajustado por edad y por valores basales de LDLc y de PCRus, y el tercero ajustado por edad, por valores basales de LDLc, de PCRus y de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), por presión arterial, por sexo, por índice de masa corporal, por tabaquismo y por antecedentes familiares de ACV precoz.
Resultados
Al momento de la finalización del estudio, los autores registraron 33 ACV en el grupo tratado con rosuvastatina y 64 ACV en el grupo asignado a placebo. La incidencia de ACV fue de 0.18 y de 0.34 cada 100 persona-años de seguimiento en los grupos rosuvastatina y placebo, respectivamente (HR para la rosuvastatina de 0.52, p = 0.002). Al considerar los ACV no fatales (88 de los 97 ACV totales), la rosuvastatina mostró un beneficio similar.
La frecuencia de ACV hemorrágicos fue de 0.03 y de 0.05 cada 100 persona-años de seguimiento en los grupos rosuvastatina y placebo, en ese orden. El riesgo de ACV hemorrágico fue similar en ambos grupos, con un HR de 0.67 (p = 0.44) en el grupo tratado con rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.
El número proyectado de pacientes que se necesitan tratar en 5 años para prevenir 1 ACV fue de 123. Al incluir al ACV dentro del criterio de valoración primario de índole cardiovascular, tal como sucede en el estudio JUPITER, el número necesario de pacientes que se necesitan tratar en 5 años fue de 25.
En el trabajo no se observó heterogeneidad en ningún subgrupo. La rosuvastatina mostró similares beneficios independientemente del sexo, la etnia, la presencia de factores de riesgo clásicos de ACV (más de 70 años, tabaquismo, hipertensión, antecedentes familiares de ACV prematuro o puntaje de riesgo de ACV en la escala Framingham > 10%). Los beneficios de la rosuvastatina también se observaron en el grupo de sujetos de bajo riesgo, constituido por quienes tenían un índice de masa corporal < 25 kg/m2, no presentaban síndrome metabólico, tenían un puntaje de riesgo en la escala antes citada ≤ 10 y niveles normales de LDLc, HDLc y triglicéridos. Además, los beneficios de la rosuvastatina se observaron a su vez tanto en las personas con niveles de PCRus ≥ 5.0 mg/l como en aquellos con niveles por debajo de dicho valor.
Los autores también evaluaron si la magnitud de la reducción del valor de LDLc o de PCRus se relacionó directamente con la magnitud del beneficio clínico observado, tal como lo determinó el estudio JUPITER. Sin embargo, estas correlaciones fueron débiles.
Discusión
Los resultados de este estudio aleatorizado probaron que la rosuvastatina redujo la incidencia de ACV en un 48%. Esta disminución del riesgo se verificó en todos los subgrupos evaluados, incluidos aquellos considerados de bajo riesgo.
A pesar de que no se observaron efectos significativos de las estatinas sobre la incidencia de ACV en los estudios de prevención primaria WOSCOPS, MEGA o AFCAPS/TexCAPS, todos ellos sugieren una tendencia hacia el beneficio neto. De hecho, se determinó una reducción no significativa del 14% con respecto al riesgo de ACV con la terapia con estatinas (p = 0.23) en un metanálisis que se basó en los estudios previos. Al actualizar dicho análisis con la información aportada por el estudio JUPITER, la terapia con estatinas en la prevención primaria se asoció con una reducción neta del riesgo de ACV del 25% (p = 0.03), sin pruebas de que exista heterogeneidad.
Dado el beneficio neto de la terapia con estatinas observada tras la actualización del metanálisis mencionado, es posible que cualquier diferencia aparente entre el estudio JUPITER y cada uno de los ensayos anteriores sea una simple casualidad. Sin embargo, el estudio JUPITER se centró en los pacientes con niveles aumentados de PCRus, que en varias poblaciones se asocia más fuertemente con la incidencia de ACV que los valores de LDLc, destacan los autores. También advierten que en el estudio JUPITER se usó un régimen de estatinas más potente que en los estudios previos, por lo que los participantes alcanzaron reducciones mayores de LDLc y de PCRus. En otro orden, los expertos señalan que el riesgo relativo calculado a partir del metanálisis que ellos realizaron es coherente con el del Cholesterol Treatment Trialists´ Collaborative, y los resultados del estudio JUPITER, considerados individualmente, coinciden con los distintos trabajos llevados a cabo con estatinas en pacientes de alto riesgo (diabéticos, hipertensos y con antecedentes de enfermedad coronaria o vasculopatía).
Según la información obtenida, el menor riesgo de ACV se observó en aquellos sujetos asignados a rosuvastatina que alcanzaron niveles bajos de LDLc o de PCRus. Este dato concuerda con la asociación entre el riesgo de presentar el criterio de valoración primario en el estudio JUPITER y los valores de LDLc y de PCRus alcanzados, y con las observaciones previas en pacientes con síndromes coronarios agudos.
A diferencia de los resultados del estudio Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), los autores demostraron que no existió una diferencia significativa en la frecuencia de ACV hemorrágico entre los 2 grupos de tratamiento del estudio JUPITER. Los resultados de este último trabajo tienden a coincidir con los de los estudios CARE, LIPID y HPS, los que sugieren que los valores de LDLc que se alcanzan no se relacionan con el riesgo de ACV hemorrágico. La falta de asociación ente la terapia con estatinas y la frecuencia de accidentes isquémicos transitorios en el estudio JUPITER podría deberse a un error de clasificación, al considerar a los eventos neurológicos no vasculares como accidentes isquémicos transitorios.
Los autores señalan como elementos positivos del estudio el gran número de pacientes incluidos y la asignación del tratamiento de forma prospectiva, aleatorizada y a doble ciego. Como limitación destacan el número de ACV, que restringe la capacidad de examinar en detalle los subgrupos y dificulta la posibilidad de interpretar los cambios en el riesgo de ACV en relación con los niveles de LDLc y de PCRus que se lograron.
Conclusiones
Los autores concluyen señalando que en la población en estudio, integrada por individuos sanos con valores normales de colesterol, pero elevados de PCRus, la asignación aleatoria al tratamiento con rosuvastatina se asoció con una reducción del 48% en el riesgo de ACV. Los beneficios de la rosuvastatina se verificaron en todos los subgrupos considerados, incluso en los de bajo riesgo de ACV, sin que se advirtiera un aumento del riesgo de ACV hemorrágico con el tratamiento activo.