Discusión del caso clínico: Dra. María Inés García

Teniendo en cuenta los datos aportados en la presentación del paciente, puedo plantear una lista de problemas extensa, pero para simplificar la discusión tomaré los datos que considero claves de la enfermedad actual, examen físico así como también de los antecedentes personales.

Comenzaré destacando el diagnostico realizado hace más de 2 años de Enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada en el contexto de uveítis bilateral, vitíligo y poliosis, en tratamiento con metotrexate y meprednisona a dosis de 10 mg/semana y 40 mg/día respectivamente, con disminución brusca de la dosis de corticoide (a 8 mg/día) previo al comienzo del cuadro actual. Englobaré a la ictericia, coluria, acolia, astenia, prurito, alteraciones del hepatograma (fosfatasa alcalina elevada con G-glutamil-transpeptidasa normal), tiempo de protrombina elevado y pérdida de peso dentro del síndrome colestásico (1).

Se define al síndrome colestásico como los signos y síntomas que se presentan por la detención del flujo de bilis en la vía biliar. Según dónde se encuentre la obstrucción se puede clasificar en intrahepático y extrahepático.

Cuento con elementos que me ayudan a descartar las posibles causas de colestasis extrahepáticas en el paciente, como una ecografía abdominal y una colangio-RMI que se realizan al comienzo del cuadro, dónde no se evidencia dilatación de la vía biliar extrahepática. Por ende voy a considerar y detenerme en el análisis sólo de las causas de colestasis intrahepática, y a partir de esto intentaré descartar algunos diagnósticos diferenciales y jerarquizar otros, para tratar de arribar al más certero. (Tabla 1)

Tabla 1

Luego de una anamnesis extensa, que incluye antecedentes personales y hábitos del paciente, y a un examen físico exhaustivo y sistemático creo que estoy en condiciones de poder descartar algunos diagnósticos diferenciales fácilmente, como son la hepatitis alcohólica, la colestasis causada por nutrición parenteral total, la sepsis de causa no hepatobiliar, la enfermedad venooclusiva y obviamente la colestasis por embarazo y consumo de anticonceptivos orales.

Considero necesario repasar brevemente las características principales juntos con aspectos claves de cada una de las entidades que se destacan en la tabla 1, para así poder desestimar o ratificar estos diagnósticos diferenciales, y en lo posible determinar cuál es el que más se adapte a este paciente.

Cirrosis biliar primaria: Enfermedad de origen autoinmune, de baja incidencia que se presenta en mujeres de edad media. Algunos reportes refieren que el 95% de los afectados son mujeres. Se caracteriza por inflamación y necrosis de los conductos biliares de pequeño y mediano calibre. Se manifiesta con astenia, prurito e ictericia. Al examen físico se puede encontrar hepatoesplenomegalia, xantomas y xantelasmas y otros signos propios de hepatopatía como ascitis y edemas. En los exámenes de laboratorio encontramos aumento de la fosfatasa alcalina (FAL), de la gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) y de la bilirrubina en sus dos fracciones pero siempre a predominio de la directa, por último las transaminasas suelen estar normales o levemente elevadas. Los anticuerpos antimitocondriales tienen una sensibilidad del 95% y especificidad del 98% para cirrosis biliar primaria. Un 70% de los pacientes también presentan anticuerpos antinucleares positivos, esto se relaciona con una peor evolución de la enfermedad. Cuando no se puede llegar al diagnóstico certero por todos los medios antes nombrados existe la posibilidad de efectuar una biopsia hepática (2).

Creo que las características presentes en el paciente se alejan de este diagnóstico, principalmente debido a que los anticuerpos antimitocondriales y antinucleares se informaron como negativos, los cuales como destaqué tienen una muy alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de esta enfermedad.

Colangitis esclerosante primaria: Entidad de etiología desconocida, caracterizada por inflamación y fibrosis de los conductos biliares de mediano y gran calibre, esto produce obstrucción del árbol biliar intra y extrahepático lo que lleva a cirrosis biliar, hipertensión portal e insuficiencia hepática. Está muy relacionada a la colitis ulcerosa. La manifestación clínica es similar a la descripta anteriormente, aquí se agrega dolor en hipocondrio derecho y episodios de colangitis bacteriana debido a la obstrucción de la vía biliar. Debo destacar la esteatorrea, la mala absorción de vitaminas liposolubles y la osteoporosis; todo esto secundario a la colestasis. Los datos que arroja el laboratorio son inespecíficos como elevación de la FAL, GGT y bilirrubina total con transaminasas normales o levemente aumentadas (3). Se encuentra también hipergamaglobulinemia y el anticuerpo anticitoplasma de neutrófilo perinuclear (P-ANCA) positivo. Este último es poco sensible y específico, se encuentra en sólo el 65% de los pacientes. El diagnóstico es definido por los estudios por imágenes. En la actualidad, se prefiere a la colangio-RMI por los datos fidedignos que aporta y por lo poco invasivo, aunque la colangiografía continúa siendo el gold standart. Un metaanálisis publicado por la revista Radiology en Agosto de 2010 confirma la alta sensibilidad y especificidad de la colangio-RMI para el diagnóstico de la colangitis esclerosante primaria y sugiere además que este debe ser el primer estudio solicitado ante la sospecha de esta enfermedad (4).

Por todo lo antes expuesto puedo descartar la posibilidad de este diagnóstico, principalmente por contar con una colangio-RMI que se informa normal.

Toxicidad por fármacos: Son numerosos los fármacos que pueden generar alteración en la función hepática. Se puede clasificar a esta entidad según el patrón de injuria hepática: patrón hepatocelular (elevación de transaminasas), patrón colestásico (elevación de FAL y GGT) y patrón mixto. Hay que destacar que lo habitual es que en la práctica encontremos patrones superpuestos. Repasando la historia clínica del paciente, el único fármaco potencialmente lesivo para el hígado que puedo destacar es el metotrexate. Se ha descripto una incidencia de toxicidad del 33% con dosis acumulada entre 1,3 y 5,3 gramos (5). Revisando la literatura no encontré reportados casos de toxicidad por metortexate con patrón colestásico en los análisis de laboratorio. Sin embargo por ser este un fármaco que genera toxicidad hepática con tan alta frecuencia no me atrevo a descartarlo como posible diagnóstico.

Hepatitis autoinmune: Trastorno crónico caracterizado por necrosis hepatocelular sostenida e inflamación, por lo general con fibrosis que puede llegar a cirrosis e insuficiencia hepática. La clínica varía desde pacientes asintomáticos a pacientes que presentan gran astenia, ictericia y hasta signos de insuficiencia hepática. En el laboratorio se evidencia gran aumento de las transaminasas (mayor de 1000 U/L) con FAL y GGT muy elevadas en algunos casos. Se pueden encontrar positivos numerosos autoanticuerpos, como el anticuerpo anti-músculo liso, anticuerpo anti-LKM, anticuerpos anti nucleares y otros. La mayoría con sensibilidad y especificidad alta. Cuando se obtienen datos que se superponen con otras entidades se sugiere realizar una biopsia hepática para el diagnóstico definitivo (6).

En este punto creo que es de importancia destacar dos datos de relevancia en la historia clínica del paciente, el primero el antecedente de la enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, y el segundo es la relación temporal entre el inicio del cuadro y el descenso brusco de la dosis de corticoides.

La enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada es una enfermedad autoinmune, multisistémica, más frecuente en asiáticos, árabes e hispanos entre los 20 y 50 años. Está caracterizada por uveítis bilateral granulomatosa, manifestaciones cutáneas (vitíligo y poliosis), auditivas (hipoacusia) y compromiso meníngeo. Se ha evidenciado la presencia de autoanticuerpos contra antígenos presentes en los melanocitos. El tratamiento consiste en altas dosis de corticoides sistémicos (7).

Como sabemos las enfermedades autoinmunes suelen superponerse unas con otras y no es raro encontrar pacientes que presentan más de una de estas. Por lo antedicho y por la relación cronológica que presenta con el descenso de los corticoides creo que es posible que estemos frente a un cuadro de hepatitis autoinmune.

Cabe destacar que no encontré reportes de casos que informen coexistencia de la enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada con hepatitis autoinmune.

Síndrome del conducto biliar evanescente: Descripto por primera vez en 1988 por Ludwig. Enfermedad rara, de etiología desconocida hasta el momento. Para su diagnóstico es necesario la biopsia hepática en dónde debe haber menos del 50% de los conductos biliares interlobares o septales. Las manisfestaciones clínicas son similares a las descriptas anteriormente. Entre los hallazgos de laboratorio se encuentran la FAL, GGT y Bilirrubina muy elevadas (8).

Creo necesaria la biopsia hepática para descartar por completo esta entidad.

Infiltración hepática: Dentro de las entidades que más frecuentemente pueden generar infiltración hepática voy a destacar: la enfermedad de Wilson, la hemocromatosis, la amiloidosis, las enfermedades onco-hematológicas y la sarcoidosis. Escapa al objetivo de esta discusión la descripción de cada una de ellas pero pienso que puedo desestimar estos diagnósticos ya que no se encontraron al examen físico y en los análisis de laboratorio datos que puedan orientarnos a sospechar estas enfermedades sistémicas.

Colestasis familiar: Existen formas familiares de colestasis intrahepática. Los síndromes de esta categoría incluyen las colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC) de tipo 1, 2 y 3 y la colestasis intrahepática recurrente benigna (BRIC).

Estos dos tipos son cuadros recesivos autosómicos que surgen por mutaciones del gen ATP8B1. Un cuadro difiere del otro sobre todo en la forma y la edad de presentación y en el pronóstico de la enfermedad (9). Debo destacar que en todas estas entidades se encuentra un patrón típico de colestasis similar al del paciente en discusión: bilirrubinemia muy elevada a predominio directo y FAL elevada con GGT normal (menos en la PFIC tipo 3).

Propongo un cuadro comparativo (Cuadro 1) para conocer las características más destacables de estos dos tipos de colestasis familiar.

Cuadro 1

Creo importante aclarar, que luego de realizar una revisión sobre el patrón de colestasis antedicho (FAL y bilirrubina aumentada y GGT normal) encontré muy pocas causas que generan este tipo de alteración. Ellas son: colestasis del embarazo, colestasis asociada al consumo de anticonceptivos orales, cursos prolongados de colestasis en infección por Hepatitis A y por último las colestasis familiares.

Teniendo en cuenta que me encuentro ante un paciente varón y con serología negativa para hepatitis A, considero a la colestasis familiar como el diagnostico más probable en nuestro paciente (10). Dentro de ellas, la colestasis intrahepática recurrente benigna principalmente por la edad de presentación y el patrón característico en el laboratorio de colestasis.

Desde ya considero que en este caso es imprescindible la biopsia hepática para llegar al diagnóstico certero. En la actualidad sólo se dispone de los estudios genéticos como alternativa de la biopsia hepática o si esta no es concluyente. Estos estudios no se consiguen con facilidad en nuestro medio y su costo es alto.

Además la biopsia hepática descartaría los otros diagnósticos presuntivos que desarrollé anteriormente en la discusión y pienso que esto es fundamental en este paciente ya que el pronóstico y principalmente el tratamiento no es el mismo en todos los casos (11).

Conclusión:

• Considero que la colestasis intrahepática recurrente benigna es el diagnóstico más probable en este paciente por el momento de presentación, las manifestaciones clínicas, los resultados serológicos e inmunológicos negativos, los estudios por imágenes realizados hasta el momento y particularmente por la presencia de un laboratorio de colestasis con GGT normal.

• No me atrevo a descartar la etiología autoinmune por sus antecedentes personales y el hecho de que la enfermedad coincida con el descenso de .corticoides. Tampoco descarto la toxicidad por fármacos ya que la incidencia de toxicidad por metotrexate es muy alta.

• Creo imprescindible la realización de la biopsia hepática.

• Indago sobre la necesidad de estudios genéticos en el caso que la biopsia no sea concluyente.

• Descarto la posibilidad de insuficiencia hepática debido a la corrección del TP con Vitamina K IM y factor V normal. Indicando esto la presencia de mala absorción intestinal.

• Remarco la importancia del tratamiento sintomático y la prevención de posibles complicaciones (como por ejemplo: osteoporosis, hipovitaminosis, mala absorción intestinal, DLP, hemorragias, etc), así como también jererquizar y reforzar la relación médico-paciente para optimizar su calidad de vida. Propongo además, educar al mismo sobre sustancias con posible efecto hepatotóxico.

Comentario: Dr. Maximiliano Sicer

Las enfermedades hepáticas colestásicas suelen cursar con alteraciones en el perfil lipídico.

Generalmente cuando el daño hepático es leve, suele observarse un ligero aumento en los niveles séricos de todas las fracciones lipídicas, principalmente hipercolesterolemia (12). Sin embargo, ante un mayor daño hepático los niveles de colesterol suelen disminuir. Además, en el contexto de estas enfermedades se ha descripto la aparición en plasma de la conocida “Lipoproteína X”, la cual contiene albúmina, colesterol libre, fosfolipidos, apolipoproteina C y E.

Con respecto al perfil lipídico que presenta el paciente en discusión, llama la atención el muy bajo nivel sérico de HDL acompañado de hipertrigliceridemia.

Considerando los síndromes de colestasis familiar, se sabe que tanto la colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC) como la colestasis intrahepática recurrente benigna (BRIC), constituyen distintas manifestaciones de mutaciones del gen ATP8B1. En cuanto al estudio del perfil lipídico en estos síndromes, se ha descripto la presencia de normo o hipocolesterolemia asociado a hipertrigliceridemia en pacientes con PFIC (13). Recientemente se publicó un artículo que reporta la asociación del BRIC con muy bajos niveles de HDL (14).

Por lo tanto, considero que el perfil lipídico en este caso es un dato más que orientaría hacia la posibilidad de estar frente a un paciente con BRIC.

Evolución del caso clínico:

Se realizó biopsia hepática (Imagen 1), la cual no mostró evidencias de lesiones típicas de colangitis esclerosante 1° (conductillos en catáfilas de cebolla), hepatitis autoinmune (infiltrado inflamatorio) ni cirrosis biliar primaria (ductopenia).

Mostró alteraciones compatibles con una colestasis benigna.

Diagnóstico probable: Colestasis intrahepática benigna recurrente (BRIC)

Imagen 1

Biopsia hepática: Presencia de pigmento biliar intracelular y pericelular,
con algunos tapones bilires. Alteraciones compatibles con una colestasis benigna.