Resumen
Antecedentes

Aún no se ha demostrado que la terapéutica sea efectiva para el tratamiento de enfermedades graves causadas por SARS-CoV-2.

Métodos

Realizamos un ensayo aleatorizado, controlado y abierto que incluyó a pacientes adultos hospitalizados con infección confirmada por SARS-CoV-2, que causa la enfermedad respiratoria Covid-19 y una saturación de oxígeno (Sao2) del 94% o menos mientras respiraban a temperatura ambiente. aire o una relación de la presión parcial de oxígeno (Pao2) a la fracción de oxígeno inspirado (Fio2) de menos de 300 mm Hg.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1: 1 para recibir lopinavir-ritonavir (400 mg y 100 mg, respectivamente) dos veces al día durante 14 días, además de la atención estándar o la atención estándar sola.

El punto final primario fue el tiempo de mejora clínica, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta una mejora de dos puntos en una escala ordinal de siete categorías o el alta del hospital, lo que ocurriera primero.

Resultados

Un total de 199 pacientes con infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio se sometieron a aleatorización; 99 fueron asignados al grupo de lopinavir-ritonavir, y 100 al grupo de atención estándar.

El tratamiento con lopinavir-ritonavir no se asoció con una diferencia de la atención estándar en el tiempo de mejoría clínica (cociente de riesgos de mejoría clínica, 1,24; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,90 a 1,72).

La mortalidad a los 28 días fue similar en el grupo de lopinavir-ritonavir y el grupo de atención estándar (19.2% vs. 25.0%; diferencia, −5.8 puntos porcentuales; IC del 95%, −17.3 a 5.7).

Los porcentajes de pacientes con ARN viral detectable en varios puntos temporales fueron similares.

En un análisis modificado de intención de tratar, lopinavir-ritonavir condujo a una mediana de mejoría clínica de 1 día más corta que la observada con la atención estándar (cociente de riesgos, 1.39; IC 95%, 1.00 a 1.91).

Los eventos adversos gastrointestinales fueron más comunes en el grupo de lopinavir-ritonavir, pero los eventos adversos graves fueron más comunes en el grupo de atención estándar.

El tratamiento con lopinavir-ritonavir se interrumpió temprano en 13 pacientes (13,8%) debido a eventos adversos.

Tiempo para la mejoría clínica en la población con intención de tratar.

Discusión

Este ensayo aleatorizado encontró que el tratamiento con lopinavir-ritonavir agregado a la atención de apoyo estándar no se asoció con la mejoría clínica o la mortalidad en pacientes gravemente enfermos con Covid-19 diferente de la asociada con la atención estándar sola.

Sin embargo, en el análisis modificado de intención de tratar, que excluyó a tres pacientes con muerte temprana, la diferencia entre grupos en la mediana del tiempo hasta la mejoría clínica (mediana, 15 días frente a 16 días) fue significativa, aunque modesta.

Es de destacar que la mortalidad general en este ensayo (22,1%) fue sustancialmente mayor que la mortalidad del 11% al 14,5% informada en los estudios descriptivos iniciales de pacientes hospitalizados con Covid-19,1,2, lo que indica que incluimos una población gravemente enferma. Nuestra población de pacientes fue heterogénea con respecto a la duración y la gravedad de la enfermedad al momento de la inscripción;

Se observó una recuperación clínica acelerada (16.0 días versus 17.0 días) y una mortalidad reducida (19.0% vs. 27.1%) en un subgrupo post hoc de los tratados dentro de los 12 días posteriores al inicio de los síntomas, pero no en los tratados más tarde. La cuestión de si el tratamiento previo con lopinavir-ritonavir en Covid-19 podría tener un beneficio clínico es importante y requiere un estudio adicional.

El hallazgo es consistente con los estudios que muestran que los pacientes con neumonía viral por SARS-CoV-2 tienen progresión en la segunda semana de enfermedad y con los efectos del tiempo hasta el tratamiento observados en estudios antivirales previos en SARS-COV2 e influenza severa. Además, encontramos que el número de receptores de lopinavir-ritonavir que tuvieron complicaciones graves (lesión renal aguda e infecciones secundarias) o que requirieron ventilación mecánica invasiva o no invasiva por insuficiencia respiratoria fue menor que en aquellos que no recibieron tratamiento.

Estas observaciones generan hipótesis y requieren estudios adicionales para determinar si el tratamiento con lopinavir-ritonavir administrado en una determinada etapa de la enfermedad puede reducir algunas complicaciones en Covid-19.

No encontramos que agregar tratamiento con lopinavir-ritonavir redujera las cargas de ARN viral o la duración de la detectabilidad de ARN viral en comparación con la atención de apoyo estándar sola. El ARN del SARS-CoV-2 todavía se detectó en el 40,7% de los pacientes en el grupo de lopinavir-ritonavir al final del ensayo (día 28). Un informe reciente mostró que la duración media de la eliminación del virus en Covid-19 fue de 20 días en pacientes con enfermedad grave y podría durar hasta 37 días.

Ni ese estudio ni el actual encontraron evidencia de que lopinavir-ritonavir ejerciera un efecto antiviral significativo. Las razones de la aparente falta de efecto antiviral son inciertas, pero los métodos de muestreo utilizados en el ensayo actual probablemente no fueron óptimos. Las muestras se tomaron solo de manera intermitente (los días 1, 5, 10, 14, 21 y 28), y un muestreo más frecuente en los primeros 5 días podría haber proporcionado una caracterización más detallada de la cinética de la carga viral en los dos grupos durante este período crítico.

Además, estudios previos han demostrado que las muestras de torunda de garganta tienen cargas virales más bajas que las muestras nasofaríngeas, y lo que es más importante, no pudimos hacer un muestreo de las secreciones del tracto respiratorio inferior.

Es de destacar que, dependiendo del tipo de célula utilizada, las concentraciones efectivas del 50% (CE50) de lopinavir in vitro para SARS-CoV han oscilado entre 4.0 y 10.7 μg por mililitro, 5,6,8, aunque otros estudios informaron que lopinavir estaba inactivo26 o que se requirieron concentraciones más altas (25 μg por mililitro) para la inhibición.

Para MERS-CoV, los valores de CE50 oscilaron entre 5 y aproximadamente 7 μg por mililitro) .Tanto el pico medio (9,6 μg por mililitro) como las concentraciones séricas mínimas (5,5 μg por mililitro) de lopinavir en adultos solo se acercan a estas concentraciones. Si el valor de CE50 es un umbral adecuado y si las concentraciones de lopinavir no unidas en plasma humano son suficientes para la inhibición del SARS-CoV-2 son cuestionables.

Casi el 14% de los receptores de lopinavir-ritonavir no pudieron completar el curso completo de administración de 14 días. Esto se debió principalmente a eventos adversos gastrointestinales, que incluyen anorexia, náuseas, molestias abdominales o diarrea, así como a dos eventos adversos graves, ambos gastritis aguda. Dos receptores tuvieron erupciones cutáneas autolimitadas.

Dichos efectos secundarios, incluidos los riesgos de lesión hepática, pancreatitis, erupciones cutáneas más graves y prolongación del intervalo QT, y el potencial de múltiples interacciones farmacológicas debido a la inhibición del CYP3A, están bien documentados con esta combinación de medicamentos. El perfil de efectos secundarios observado en el ensayo actual suscita preocupación por el uso de regímenes de dosis de lopinavir-ritonavir más altos o más prolongados en un esfuerzo por mejorar los resultados.

(Financiado por los Grandes Proyectos de Ciencia y Tecnología Nacionales sobre Creación y Desarrollo de Nuevos Medicamentos y otros; el número de Registro de Ensayo Clínico Chino, ChiCTR2000029308. Se abre en una nueva pestaña).