Introducción

A finales de diciembre de 2019, un brote de una enfermedad emergente (COVID-19) debido a un nuevo coronavirus (llamado SARS-CoV-2) comenzó en Wuhan, China, y se propagó rápidamente en China y en el exterior. La OMS declaró la epidemia de COVID-19 como una pandemia el 12 de marzo de 2020.

Según un reciente estudio chino, aproximadamente el 80% de los pacientes presentan una enfermedad leve y la tasa de letalidad general es de aproximadamente el 2,3%, pero alcanza el 8,0% en pacientes de 70 a 79 años y el 14,8% en los ≥80 años. Sin embargo, probablemente haya un número importante de portadores asintomáticos en la población y, por lo tanto, la tasa de mortalidad probablemente se sobreestima.

Francia se enfrenta ahora a la ola COVID-19 con más de 4500 casos, a partir del 14 de marzo de 2020. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de un tratamiento efectivo para tratar a los pacientes sintomáticos, pero también para disminuir la duración del transporte del virus a fin de limitar la transmisión en la comunidad.

Entre los fármacos candidatos para tratar COVID-19, el reposicionamiento de fármacos antiguos para su uso como tratamiento antiviral es una estrategia interesante porque el conocimiento sobre el perfil de seguridad, los efectos secundarios, la posología y las interacciones farmacológicas son bien conocidos.

Un artículo reciente informó un efecto inhibidor de remdesivir (un nuevo fármaco antiviral) y cloroquina (un antiguo fármaco antipalúdico) en el crecimiento de SARS-CoV-2 in vitro y un ensayo clínico temprano realizado en pacientes chinos con COVID-19 mostró que la cloroquina tuvo un efecto significativo, tanto en términos de resultados clínicos como de eliminación viral, en comparación con los grupos de control. Los expertos chinos recomiendan que los pacientes diagnosticados como casos leves, moderados y graves de neumonía por COVID-19 y sin contraindicaciones para la cloroquina, sean tratados con 500 mg de cloroquina dos veces al día durante diez días [11].

Se ha demostrado que la hidroxicloroquina (un análogo de la cloroquina) tiene una actividad anti-SARS-CoV in vitro. El perfil de seguridad clínica de hidroxicloroquina es mejor que el de la cloroquina (durante el uso a largo plazo) y permite una dosis diaria más alta y tiene menos preocupaciones sobre las interacciones farmacológicas].

Nuestro equipo tiene una experiencia muy completa en el tratamiento exitoso de pacientes con enfermedades crónicas debido a bacterias intracelulares (fiebre Q debido a Coxiella burnetii y enfermedad de Whipple debido a Tropheryma whipplei) con tratamiento de hidroxicloroquina a largo plazo (600 mg / día durante 12 a 18 meses) desde hace más de 20 años.

Por lo tanto, comenzamos a realizar un ensayo clínico con el objetivo de evaluar el efecto de la hidroxicloroquina en pacientes infectados con SARS-CoV-2 después de la aprobación del Ministerio de Salud francés. En este informe describimos nuestros primeros resultados, centrándonos en los datos virológicos en pacientes que reciben

Pacientes y métodos

Los pacientes confirmados por el francés COVID-19 se incluyeron en un protocolo de brazo único desde principios de marzo hasta el 16 de marzo, para recibir 600 mg de hidroxicloroquina diariamente y su carga viral en hisopos nasofaríngeos se analizó diariamente en un hospital. Dependiendo de su presentación clínica, se agregó azitromicina al tratamiento.

Los pacientes no tratados de otro centro y los casos que rechazaron el protocolo se incluyeron como controles negativos. La presencia y ausencia de virus en el día 6 posterior a la inclusión se consideró el punto final.

Resultados

• Seis pacientes eran asintomáticos, 22 tenían síntomas de infección del tracto respiratorio superior y ocho tenían síntomas de infección del tracto respiratorio inferior.
   
• Veinte casos fueron tratados en este estudio y mostraron una reducción significativa del transporte viral en la inclusión D6-post en comparación con los controles, y una duración promedio de transporte mucho menor que la reportada en la literatura de pacientes no tratados.
   
• La azitromicina añadida a la hidroxicloroquina fue significativamente más eficiente para la eliminación del virus.

Discusión

Por razones éticas y porque nuestros primeros resultados son tan significativos y evidentes, decidimos compartir nuestros hallazgos con la comunidad médica, dada la urgente necesidad de un medicamento efectivo contra el SARS-CoV-2 en el contexto de la pandemia actual.

Mostramos aquí que la hidroxicloroquina es eficaz para eliminar el transporte nasofaríngeo viral del SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 en solo tres a seis días, en la mayoría de los pacientes.

Se observó una diferencia significativa entre los pacientes tratados con hidroxicloroquina y los controles que comenzaron incluso el día 3 después de la inclusión. Estos resultados son de gran importancia porque un artículo reciente ha demostrado que la duración media de la eliminación del virus en pacientes que padecen COVID-19 en China fue de 20 días (incluso 37 días para la mayor duración).

Muy recientemente, un equipo chino publicó los resultados de un estudio que demuestra que la cloroquina y la hidroxicloroquina inhiben el SARS-CoV-2 in vitro con hidroxicloroquina (EC50 = 0.72% µM) que se encontró que es más potente que la cloroquina (EC50 = 5.47% µM). Estos resultados in vitro corroboran nuestros resultados clínicos. Los valores objetivo indicados en este documento se alcanzaron en nuestros experimentos.

El perfil de toxicidad más seguro dependiente de la dosis de la hidroxicloroquina en humanos, en comparación con el de la cloroquina permite el uso de dosis clínicas de hidroxicloroquina que estarán por encima de su CE50 observada in vitro.

Nuestros resultados preliminares también sugieren un efecto sinérgico de la combinación de hidroxicloroquina y azitromicina.

Se ha demostrado que la azitromicina es activa in vitro contra los virus del Zika y el Ébola y que previene infecciones graves del tracto respiratorio cuando se administra a pacientes que sufren infección viral. Este hallazgo debe explorarse más a fondo para saber si una combinación es más efectiva, especialmente en casos severos.

Aún no se ha establecido el riesgo potencial especulado de prolongación severa del intervalo QT inducida por la asociación de los dos medicamentos, pero se debe considerar.

En cuanto a cada tratamiento, los beneficios de costo del riesgo deben evaluarse individualmente. Se necesitan más estudios sobre esta combinación, ya que dicha combinación puede actuar como una terapia antiviral contra el SARS-CoV-2 y prevenir superinfecciones bacterianas.

La causa del fracaso del tratamiento con hidroxicloroquina debe investigarse probando las cepas aisladas de SARS-CoV-2 de los no encuestados y analizando su genoma, y analizando los factores del huésped que pueden estar asociados con el metabolismo de la hidroxicloroquina. La existencia de insuficiencia de hidroxicloroquina en dos pacientes (madre e hijo) sugiere más el último mecanismo de resistencia.

Dichos resultados son prometedores y abren la posibilidad de una estrategia internacional para los tomadores de decisiones para combatir esta infección viral emergente en tiempo real, incluso si otras estrategias e investigaciones, incluido el desarrollo de vacunas, también podrían ser efectivas, pero solo en el futuro.

Por lo tanto, recomendamos que los pacientes con COVID-19 sean tratados con hidroxicloroquina y azitromicina para curar su infección y limitar la transmisión del virus a otras personas para frenar la propagación de COVID-19 en el mundo. También se justifican trabajos adicionales para determinar si estos compuestos podrían ser útiles como quimioprofilaxis para prevenir la transmisión del virus, especialmente para los trabajadores de la salud.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones, incluido un tamaño de muestra pequeño, un seguimiento limitado de los resultados a largo plazo y el abandono de seis pacientes del estudio, sin embargo, en el contexto actual, creemos que nuestros resultados deben compartirse con la comunidad científica.