Introducción

La terapia antiplaquetaria doble con aspirina y clopidogrel es esencial en el tratamiento del síndrome coronario agudo (SCA) y la prevención de la trombosis del stent. Sin embargo, los pacientes que reciben terapia antiplaquetaria doble tienen un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal, lo que a su vez aumenta la probabilidad de eventos cardiovasculares adversos mayores.

La gastroprotección con un inhibidor de la bomba de protones (IBP) ha demostrado reducir el riesgo de hemorragia. Sin embargo, algunos estudios observacionales encontraron que el uso concomitante de IBP y clopidogrel se asoció con un riesgo significativamente mayor de resultados cardiovasculares adversos.

Clopidogrel es un profármaco que requiere la activación de las enzimas hepáticas del citocromo P450, en particular el citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Los inhibidores de la bomba de protones también sufren biotransformación por CYP2C19. Esta vía común puede conducir a una conversión reducida de clopidogrel a su metabolito activo. Un ensayo doble ciego controlado con placebo demostró que el omeprazol disminuyó significativamente el efecto inhibidor de clopidogrel sobre el receptor plaquetario P2Y12. Esto no parece ser un efecto de clase.

Un estudio observacional de pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) no encontró diferencias significativas en la reactividad plaquetaria entre los pacientes que toman esomeprazol, pantoprazol y aquellos que no reciben IBP. Sin embargo, los médicos siguen preocupados por el uso de IBP porque la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos han emitido una advertencia contra el uso de ciertos IBP en pacientes que reciben clopidogrel.

Se ha demostrado que la terapia con antagonistas del receptor de histamina 2 (anti-H2) reduce el riesgo de hemorragia gastrointestinal superior en comparación con ninguna terapia en un estudio observacional, y los IBP reducen la hemorragia gastrointestinal superior en un mayor grado que los anti-H2. La famotidina, un anti-H2 ampliamente utilizado, es una alternativa potencial a los IBP en pacientes que requieren gastroprotección, particularmente en pacientes de bajo riesgo. A diferencia de los IBP, la famotidina tiene una interacción mínima con las enzimas del citocromo P450.

Se desconoce si la famotidina causa alguna interferencia con el efecto inhibidor plaquetario del clopidogrel. El objetivo de este estudio aleatorizado doble ciego fue investigar la influencia del esomeprazol y la famotidina en la inhibición plaquetaria por clopidogrel.

Métodos

Los pacientes con síndrome coronario agudo o intervención coronaria percutánea electiva tratados con terapia dual aspirina-clopidogrel fueron aleatorizados para recibir esomeprazol 20 mg al día o famotidina 40 mg al día. Las unidades de reactividad plaquetaria (URP) se midieron al inicio y el día 28. El análisis principal involucró los valores de URP en el día 28.

Resultados

Ciento noventa y tres pacientes ingresados ??por SCA o ICP fueron examinados y 107 pacientes fueron reclutados. Hubo 55 pacientes en el grupo de esomeprazol y 52 en el grupo de famotidina. Once pacientes (20%) en el grupo de esomeprazol y 8 pacientes (15%) en el grupo de famotidina no completaron el estudio. Finalmente, 44 pacientes de cada grupo completaron el estudio.

Las características basales de ambos grupos fueron comparables. La URP basal fue de 229.1 ± 85.6 en el grupo de esomeprazol y 220.4 ± 83.0 en el grupo de famotidina. La mala respuesta al clopidogrel se produjo en 22 pacientes (50%) en el grupo de esomeprazol y 18 pacientes (41%) en el grupo de famotidina. No hubo diferencias significativas en el porcentaje de inhibición de los receptores P2Y12 entre los 2 grupos de tratamiento. El cumplimiento de clopidogrel y el fármaco del estudio fue del 100% en ambos grupos.

Análisis primario

El día 28, la URP fue 242.6 ± 89.7 en el grupo de esomeprazol y 237.5 ± 79.2 en el grupo de famotidina; las medias de los 2 grupos no fueron significativamente diferentes.

Análisis secundarios

Porcentaje de inhibición el día 28. El porcentaje de inhibición el día 28 fue del 33,6% ± 22,2% en el grupo de esomeprazol y del 33,9% ± 21,1% en el grupo de famotidina; no fueron significativamente diferentes.

Cambio de intervalo en URP desde la línea de base. No hubo diferencias significativas en el cambio de intervalo en la URP desde el inicio hasta el día 28 entre los 2 grupos.

Respondedores pobres al clopidogrel. Veintitrés pacientes (52%) en el grupo de esomeprazol y 19 pacientes (43%) en el grupo de famotidina se clasificaron como respondedores pobres al clopidogrel el día 28 (P = 0,52). En comparación con el valor inicial, cuando los números correspondientes eran 22 (50%) y 18 (41%) pacientes, cada grupo tenía 1 paciente más clasificado como pobre respondedor el día 28.

Hemorragia digestiva alta dentro de los 28 días. Dos pacientes (4.5%) tuvieron sangrado gastrointestinal superior en el grupo de famotidina; no hubo ninguno en el grupo de esomeprazol (p = 0,49). Los hallazgos endoscópicos fueron úlcera duodenal en 1 paciente y erosiones gástricas en el otro.

Discusión

Este estudio mostró que la inhibición plaquetaria por clopidogrel no fue significativamente diferente entre los pacientes que recibieron esomeprazol y los que recibieron famotidina. Ni el esomeprazol ni la famotidina redujeron el efecto inhibidor plaquetario del clopidogrel. Esta es la primera comparación directa de un IBP y un anti-H2 con respecto a su posible interferencia con clopidogrel. El presente hallazgo es consistente con los bajos efectos inhibitorios del esomeprazol y la famotidina en las actividades del citocromo P450 CYP2C19 humano.

VerifyNow P2Y12, que es una prueba de punto de atención rápida y validada, se utilizó para medir la inhibición plaquetaria por clopidogrel en este estudio. Se correlaciona bien con la agregación plaquetaria máxima inducida por ADP medida agregometría convencional. La elevada reactividad plaquetaria residual evaluada mediante VerifyNow P2Y12 se asoció con un mayor riesgo de eventos isquémicos, incluida la muerte por causas cardiovasculares, el infarto de miocardio no mortal y la revascularización de los vasos diana en pacientes sometidos a ICP.

El efecto clínico de IBP sobre los eventos cardíacos adversos se ha estudiado, pero los resultados son contradictorios. El tratamiento con IBP aumentó el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes en 5 estudios. Pero, por otro lado, el tratamiento con IBP no se asoció con una mayor morbilidad o mortalidad cardíaca en 2 estudios retrospectivos de casos y controles y 2 análisis post hoc de estudios aleatorizados y controlados previos.

Un ensayo clínico aleatorio doble ciego sugirió que el tratamiento con una píldora combinada de omeprazol y clopidogrel no aumentó el riesgo de eventos cardiovasculares, en comparación con clopidogrel solo. Sin embargo, este estudio tuvo poco poder debido a la terminación prematura después de que el patrocinador del ensayo se declarara en quiebra.

Este estudio tuvo varias limitaciones. En primer lugar, la tasa de abandono fue del 10% en ambos grupos. Por lo tanto, no se puede excluir la posibilidad de error de tipo II. Sin embargo, los IC que se superponen en gran medida sugieren que el esomeprazol y la famotidina son comparables en términos de su efecto sobre el clopidogrel. En segundo lugar, no se estudió el impacto del polimorfismo genético de CYP2C19 en la inhibición plaquetaria entre pacientes tratados con clopidogrel y esomeprazol o famotidina.