El asma es una de las enfermedades pulmonares obstructivas más frecuentes que se experimentan durante el embarazo, afectando a aproximadamente el 4% a 12% de las mujeres embarazadas. Las guías clínicas actuales recomiendan que las mujeres con asma mantengan el uso de la medicación para el asma durante el embarazo. Aproximadamente el 3% de las mujeres embarazadas informan que consumen medicamentos para el asma. Estos fármacos actúan de 2 maneras: como broncodilatadores o antiinflamatorios. Hasta la fecha, los datos de seguridad de muchos medicamentos para el asma son escasos.

Estudios en animales encontraron que aproximadamente un 10% de la circulación materna de albuterol (un broncodilatador) se transfiere al feto, pero la disposición en los pulmones del feto es comparable a la de los pulmones de la madre. Varios estudios anteriores han examinado los efectos del asma materna o el uso de medicamentos para el asma durante el embarazo con un número de resultados en la madre y el feto; sin embargo, pocos han evaluado defectos de nacimiento graves como resultado primario. Un estudio de casos y varios estudios epidemiológicos han sugerido un aumento del riesgo de hendiduras orofaciales, defectos cardiovasculares, defectos del sistema nervioso (con exclusión de espina bífida), defectos de las vías respiratorias, defectos del sistema digestivo, atresia anal, gastrosquisis, y las malformaciones asociadas en combinación con el asma o con el uso de medicación para el asma durante el embarazo, mientras que otros estudios no identificaron asociaciones entre el asma materna y/o el uso de medicación para el asma y los defectos de nacimiento. En particular, un estudio reciente en el Reino Unido encontró un pequeño aumento del riesgo de defectos de nacimiento entre los hijos de mujeres con asma; sin embargo, no se identificó una asociación entre los defectos de nacimiento y la medicación para el asma.

Los defectos congénitos son la causa principal de morbilidad y mortalidad infantil. Como el asma materna es una enfermedad común durante el embarazo, la investigación de la seguridad del uso de medicamentos para el asma materna durante el embarazo es un importante problema de salud pública. Los resultados reportados en estudios previos sobre el uso de medicación para el asma durante el embarazo y los defectos de nacimiento se ven limitados en parte debido al pequeño número de casos de defectos de nacimiento específicos. Mediante el uso de datos poblacionales de un estudio multicéntrico, caso-control, los autores examinaron si el uso materno de medicamentos para el asma durante el embarazo temprano aumentó el riesgo de defectos de nacimiento seleccionados después de controlar por otros posibles factores de confusión.

Métodos

Se analizaron datos del Estudio Nacional para la Prevención de Defectos de Nacimiento (ENPDN). El ENPDN es un estudio multicéntrico en curso, basado en población, de casos y controles, llevado a cabo en 10 estados de EE.UU. (Arkansas, California, Georgia, Iowa, Massachusetts, Nueva Jersey, Nueva York, Carolina del Norte, Texas y Utah) para investigar factores de riesgo genéticos y ambientales para defectos estructurales mayores al nacimiento. Cada centro participante obtuvo la aprobación del comité de revisión institucional correspondiente.

Los casos incluidos en el siguiente análisis fueron nacidos vivos, mortinatos, o terminaciones electivas con fecha probable de parto (FPP) del 1 de octubre de 1997 al 31 de diciembre de 2005, y diagnosticados con 1 o más de los siguientes defectos de nacimiento: defectos del tubo neural (dividido en 2 grupos, anencefalia y espina bífida), atresia de esófago, atresia de intestino delgado, atresia anorrectal, malformaciones de las extremidades, hernia diafragmática y onfalocele. Los autores seleccionaron estos defectos específicos porque había 200 o más casos de niños con cada defecto. Otros grupos de defectos mayores fueron estudiados por otros investigadores utilizando el mismo conjunto de datos. Los nacimientos de los casos se identificaron a partir del sistema de vigilancia de defectos de nacimiento de cada estado participante y los informes de los expedientes médicos fueron revisados por los genetistas clínicos utilizando criterios desarrollados por el ENPDN para asignar diagnóstico. Luego cada caso fue clasificado como aislado (sin defecto mayor adicional) o múltiple (1 o más defectos importantes adicionales en un sistema de órganos diferente); los diagnósticos atribuidos a una etiología cromosómica o de gen único fueron excluidos. Los lactantes control incluidos en el análisis actual fueron nacidos vivos sin malformaciones con FPP en el mismo período de tiempo que los lactantes casos, seleccionados al azar por los certificados de nacimiento o de los hospitales de nacimiento. Anualmente, cada centro recluta a 100 madres del grupo control, lo que proporciona un tamaño de muestra suficiente para una relación 1:1: caso:control para cualquier nacido con 1 defecto incluido en el ENPDN. Los niños casos y controles que fueron adoptados, con cuidado de crianza, o cuya madre no hablaba inglés o español fueron excluidos desde el ENPDN.

Se utilizaron procedimientos sistemáticos de recolección de datos para reclutar familias de casos y controles.  La información de la exposición fue recolectada por entrevista telefónica con las madres de casos y controles. La entrevista se llevó a cabo en inglés o español con una mediana de tiempo desde la FPP a la entrevista de 10 meses en los casos y de 8 meses en los controles; la mayoría de las entrevistas (78%) se completaron en 12 meses. La información recopilada incluyó salud materna (por ejemplo, enfermedades crónicas); medicamentos utilizados; historia del embarazo y complicaciones; factores nutricionales/conductuales (por ejemplo, dieta, uso de vitaminas, cafeína, tabaco, alcohol); exposiciones en el hogar y el trabajo; y demografía. Para mejorar el recuerdo y definir mejor la exposición a los medicamentos, a las madres se les preguntó por los nombres específicos, dosis y fechas de los medicamentos prescritos y los medicamentos de venta libre, así como las condiciones de salud y síntomas relacionados con el uso de ese medicamento específico. Se utilizó un calendario de embarazo para facilitar el recuerdo materno sobre el tiempo y la frecuencia del uso de medicamentos, tales como día, mes o trimestre del embarazo y dosis. La información sobre el uso de medicamentos se recolectó desde 3 meses antes del embarazo hasta la finalización del mismo.

Se utilizó el Diccionario de Drogas del Centro de Epidemiología Slone de la Universidad de Boston para que coincidan los informes sobre el uso de medicación de la madre con el ingrediente activo para  identificar a las madres que utilizaron medicamentos para el asma. La exposición se definió como el reporte del uso de medicamentos para el asma  por lo menos una vez durante el período periconcepcional (un mes antes hasta el tercer  mes de embarazo). Algunas madres dijeron que la medicación para el asma fue tomada "según necesidad." Para reducir errores de clasificación, las madres que reportaron usar medicamentos para el asma "según necesidad", pero con un período de tiempo de uso desconocido, se excluyeron del análisis. No se llevó a cabo el examen de la vía de administración (oral versus inhalatoria), ya que dicha información no estaba disponible para todas las madres. El uso de medicamentos para el asma se dividió en 3 grupos: antiinflamatorios, broncodilatadores, y ambos.

Los análisis se centraron principalmente en los niños con defectos congénitos aislados. Las asociaciones entre las características maternas y cada defecto se evaluaron mediante el uso de pruebas de X2. Las variables que estuvieron asociadas significativamente (P<0,05) tanto con un defecto como con el uso de medicamentos para el asma o que fueron citados como factores de riesgo de un defecto en la literatura previa se examinaron como posibles factores de confusión y se incluyeron en el análisis multivariable. Para cada defecto, se utilizó regresión logística para estimar odds ratios ajustados (ORa) para evaluar la asociación entre la medicación materna para el asma y cada defecto de nacimiento estudiado. Los posibles factores de confusión examinados fueron el sexo del niño, edad materna, IMC, paridad, raza/etnia, educación, consumo de alcohol, tabaquismo, uso de vitaminas con ácido fólico, fiebre, y uso de crack/cocaína. Las últimas 5 variables fueron específicas del período periconcepcional. Se llevaron a cabo modelos de regresión logística individual para el uso de  broncodilatadores solos, el uso de antiinflamatorios solos, y el uso de ambos.

Se realizaron análisis adicionales que incluyeron tanto defectos aislados como múltiples para los defectos que se encontraron asociados con la medicación para el asma en el análisis de casos aislados que se ha descrito previamente (es decir, atresia de esófago, atresia anorrectal, y onfalocele). Además, para cada uno de estos defectos (casos aislados solamente), se estimaron ORa para las madres que utilizaron medicamentes para el asma durante el periodo periconcepcional y aquellas que utilizaron medicación para el asma durante el segundo y/o tercer trimestre solamente en comparación con las que no usaron para evaluar si los efectos encontrados eran biológicamente plausibles. También se llevó a cabo un análisis limitado al caso de los recién nacidos con defectos múltiples consistentes con VACTERL, una asociación de defectos que incluye defectos vertebrales, atresia anorrectal, defectos cardíacos, fístula traqueoesofágica, atresia esofágica, defectos renales y defectos de las extremidades (VATER es una asociación que incluye defectos vertebrales, atresia anorrectal, fístula traqueoesofágica, atresia esofágica, y defectos renales).

Resultados

Hubo un total de 2853 casos aislados de los 7 tipos de defectos seleccionados después de la exclusión de 30 casos por informes maternos incompletos de todas las preguntas sobre medicamentos. Los casos aislados y múltiples incluidos en el análisis adicional descrito anteriormente fueron 440 para atresia esofágica, 642 para atresia anorrectal, 272 para onfalocele, y 145 con asociación VACTERL (datos no mostrados). Los niños elegibles como control fueron 6789. De éstos, 59 fueron excluidos debido a información materna incompleta de todas las preguntas sobre medicación y 4 fueron excluidos debido al reporte materno de uso de terbutalina (medicamento que también se utiliza para prevenir el parto prematuro). En general, las tasas de participación promedio fueron del 71% para las madres de niños con defectos congénitos incluidos en este análisis y del 67% para las madres del grupo control.

En comparación con los controles (6726 niños), los niños caso tuvieron más probabilidad de ser varones. Las madres caso fueron más propensas que las madres control a ser de origen hispano, tener una educación de escuela secundaria o menor, e informar fiebre en el primer trimestre. Todas las otras proporciones fueron similares entre casos y controles de niños y madres. El uso periconcepcional de broncodilatadores y antiinflamatorios informado por las madres fue similar entre los casos y controles, a excepción de fluticasona y beclometasona. El  albuterol (casos=2,75%; controles=2,11%) fue el broncodilatador más frecuentemente reportado, y la fluticasona (casos=1,22%; controles=0,77%) fue el antiinflamatorio más frecuentemente utilizado. Todos los otros medicamentos habrían sido utilizados por una proporción muy pequeña (<0,5%) de casos o controles.

Se encontró una asociación estadísticamente significativa entre la atresia esofágica aislada y el uso de broncodilatadores solos (ORa=2,39; intervalo de confianza [IC] 95%= 1,23, 4,66). Es de destacar que si bien hubo menos casos expuestos y los ICs fueron amplios, los ORa de atresia esofágica y del uso de antiinflamatorio solo y de ambos tipos de medicamentos también fueron elevados, pero no fueron estadísticamente significativos. Además, el riesgo de atresia anorrectal aislada asociada con el uso de antiinflamatorios solos fue significativamente mayor (ORa=2,12; IC 95%=1,09, 4,12). El riesgo de onfalocele aislado (ORa=4,13; IC 95%=1,43, 11,95) fue significativamente elevado para los usuarios tanto de medicamentos broncodilatadores como de antiinflamatorios. Ningún otro defecto se asoció significativamente con cualquier grupo de medicación. Los autores también encontraron que las madres que utilizaron múltiples broncodilatadores se encontraban en mayor riesgo de tener un niño con uno de los defectos estudiados que aquellas que usaron 1 broncodilatador (datos no presentados).

Debido a que muchos niños con atresia de esófago, atresia anorrectal, y onfalocele tenían múltiples anomalías sin relación, se llevaron a cabo análisis adicionales de estos tipos de defectos de nacimiento, incluyendo niños con múltiples defectos; sólo persistió la asociación positiva entre el uso de ambos medicamentos broncodilatadores y anti-inflamatorios y el onfalocele cuando se incluyeron en el análisis los defectos múltiples y aislados. Los niños con asociación VATER o VACTERL se consideraron como un grupo separado. Sin embargo, sólo 1 caso de VACTERL estuvo expuesto a cualquier medicación para el asma (datos no presentados), por lo que no se realizaron más análisis.

Para examinar si los resultados significativos son biológicamente plausibles y para evaluar el impacto potencial de los confundidores, los autores realizaron un análisis estratificado por el momento de la medicación materna utilizada (un mes antes hasta el tercer mes, y del cuarto al noveno mes de embarazo), debido a que el efecto de la exposición sobre las malformaciones podría producirse sólo en el período periconcepcional en el que los principales órganos fetales se desarrollan en gran medida. Las asociaciones positivas observadas persistieron sólo entre los que habrían reportado el uso de medicamentos durante el período periconcepcional, pero no entre los que tomaron  medicamentos únicamente después del período periconcepcional. Es de destacar, que el 60% al 67% de las madres de niños con atresia de esófago, atresia anorrectal, y onfalocele utilizaron broncodilatadores en todo su embarazo.

Discusión

Mediante el uso de datos de un estudio grande, caso control, de base poblacional, los autores no encontraron asociaciones significativas entre los reportes maternos de uso de broncodilatadores o anti-inflamatorios durante el período periconcepcional y la mayor parte de los defectos de nacimiento estudiados. Se observaron asociaciones positivas, sin embargo, entre los reportes maternos de uso de medicación para el asma y la ocurrencia de atresia esofágica aislada, atresia anorrectal aislada, y  onfalocele para categorías particulares de medicamentos utilizados para el asma. Estas asociaciones se observaron sólo para el uso periconcepcional informado cuando estos defectos de nacimiento se desarrollaron, lo que apoya la plausibilidad biológica de los hallazgos de los autores. Dada la baja prevalencia basal de estos defectos, si la asociación observada resulta ser causal, los riesgos absolutos de los medicamentos para el asma en estos raros defectos serían pequeños. Por ejemplo, en 2003, las tasas de prevalencia de atresia anorrectal y onfalocele fueron 4,6 y 1,2 casos por cada 10000 nacimientos, respectivamente; por lo tanto, incluso con un riesgo de cuatro veces de la medicación para el asma, el riesgo de tener estos defectos todavía sería de 0,18% y 0,05%, respectivamente.

Los hallazgos de los autores de no asociación entre el uso de medicación materna periconcepcional para el asma y la mayoría de los defectos seleccionados estudiados son consistentes con muchos de los estudios anteriores relacionados. Los hallazgos de los autores de una asociación positiva para atresia anorrectal son apoyados por el trabajo de Kallen y Olausson, que encontraron un aumento significativo del riesgo de atresia anal para los niños expuestos a medicamentos anti-asmáticos. Cuando se estratificó por el uso de corticosteroides inhalados, los expuestos a corticosteroides mostraron un mayor riesgo de atresia anal, lo que es consistente con los resultados de los autores para el uso de antiinflamatorios y atresia anorrectal. Los hallazgos de los autores de asociaciones positivas para atresia esofágica, atresia anorrectal, y onfalocele no son directamente comparables con estudios previos con resultados positivos con otros defectos, pero están avalados por el trabajo de Demissie y colaboradores, quienes reportaron un mayor riesgo para todas las malformaciones congénitas entre las mujeres que utilizaron medicamentos antiasmáticos durante el embarazo. Además, Blais y colaboradores reportaron un aumento del riesgo de defectos del sistema digestivo y "otros" defectos musculoesqueléticos entre mujeres con diagnóstico de asma y con al menos una prescripción de medicación para el asma 2 años antes o durante el embarazo.

Las asociaciones positivas que se encontraron en el presente estudio estaban relacionadas con el uso materno de broncodilatadores solos, de anti-inflamatorios solos, o el uso de ambos tipos de medicamentos. Esto plantea una cuestión crítica de si la gravedad del asma materna, más que el uso materno de medicamentos para el asma, está asociado con el aumento de los riesgos identificados. El estado del asma puede verse adversamente alterado por el embarazo, y la evidencia anterior sugiere que el asma en lugar de la medicación para el asma estaba asociada con la restricción del crecimiento fetal. Con la información de la entrevista disponible para el análisis, los autores fueron incapaces de distinguir entre los efectos del asma y los de los medicamentos para el asma; sin embargo, lo que sí observaron es que las madres con posibles indicadores de asma no controlada o episodios severos de asma (por ejemplo, el uso de múltiples broncodilatadores) estaban en mayor riesgo de tener un niño con uno de los defectos estudiados que aquellas que utilizaron un broncodilatador (datos no presentados). Esto se ve apoyado por los resultados de los autores de que casi dos tercios de las madres de niños con atresia de esófago, atresia anorrectal, o con onfalocele que utilizaron broncodilatadores, lo hicieron durante todo el embarazo. Cuando se requiere el uso regular de broncodilatadores, está implicado un proceso inflamatorio activo; por lo tanto, el uso de broncodilatadores en todo el embarazo podría indicar que estas madres tenían exacerbaciones inflamatorias frecuentes o continuas durante el embarazo.

Un posible mecanismo para el efecto de los episodios asmáticos o el asma mal controlada en el feto es la hipoxia fetal. La hipoxia fetal puede ser mayor que la hipoxia materna y el flujo uterino de sangre también se ve afectado por la hipoxia materna. El albuterol (medicamento para el asma más comúnmente utilizado en este estudio), con dosis equivalentes al máximo recomendado como dosis inhalatoria diaria para adultos, se encontró que tenía efectos teratogénicos en un estudio en animales. No está claro si las 3 malformaciones con asociaciones positivas en este estudio o el desarrollo de ciertos órganos son más sensibles a los efectos de la hipoxia o a la medicación que otros. Blais y colaboradores encontraron que el asma materna se asoció con un aumento del riesgo de defectos del sistema digestivo y defectos en el grupo de "otros defectos musculoesqueléticos," que contenía onfalocele. Las guías de tratamiento para el asma en mujeres embarazadas recomiendan la reducción de la inflamación de las vías aéreas para disminuir la hiperreactividad de las mismas.  Las guías para el manejo del asma persistente incluyen medicación de control a largo plazo (por ejemplo, corticosteroides inhalados) y medicamentos paliativos a corto plazo (por ejemplo, broncodilatadores) para mantener el suministro adecuado de oxígeno tanto para la madre como para el feto.

El ENPDN ofrece uno de los mayores tamaños de muestras hasta la fecha para estudiar los efectos de los medicamentos para el asma en varios defectos de nacimiento específicos. La revisión de casos sistemática y la clasificación reducen la heterogeneidad dentro de los grupos de casos. La selección de casos y controles basados en la población, y el uso de un protocolo de reclutamiento sistemático reduce el potencial sesgo de selección. En particular, una comparación entre los controles y todos los nacidos vivos en cada centro de estudio mostró que las características de las madres en los 2 grupos fueron similares. Además, mediante una detallada entrevista, el ENPDN reúne datos sobre posibles factores de confusión, lo que permitió ajustes en los modelos multivariables.

Como se ha mencionado, una limitación de la entrevista del ENPDN fue la falta de información del asma materna/gravedad del asma, así como de la dosis y vía de administración de los medicamentos para el asma, que podrían clasificar erróneamente diferentes niveles de riesgo. Para reducir los potenciales errores de clasificación de las madres que no tienen asma, los autores limitaron el análisis a los 2 grupos de medicamentos más comúnmente utilizados para el tratamiento del asma. Con las revisiones realizadas a las entrevistas del ENPDN para recoger información sobre el asma en el embarazo, el análisis de futuros participantes permitirá el examen de la condición del asma además de la medicación utilizada. Los datos futuros del ENPDN incluirán fecha de diagnóstico de asma, síntomas durante el embarazo, y medicamentos específicos utilizados para tratar los síntomas del asma. Otra limitación fue el limitado poder para examinar las asociaciones entre exposiciones raras, tales como el uso de ambos tipos de medicamentos para el asma y las agrupaciones de defectos congénitos, tales como VATER/VACTERL. Debido a la potencia limitada y el número de combinaciones exposición-resultado analizados, algunas de las asociaciones positivas identificadas no deben interpretarse como una evidencia fuerte de aumento de los riesgos, ya que podría deberse a la casualidad. Los autores llevaron a cabo la prueba de Woolf y de DerSimonian-Laird para examinar la homogeneidad de los odds ratio y una prueba de Mantel-Haenszel para evaluar si había una tendencia significativamente común entre los medicamentos para el asma y los defectos de nacimiento. Aunque es posible que los ORs observados fueran hallazgos casuales o variaciones al azar, se encontró una asociación exposición-enfermedad común significativa después de controlar para el tipo de defecto de nacimiento. Esto podría indicar una vía común teratogénica de los medicamentos para el asma en los defectos de nacimiento o un efecto del asma materna en lugar de la medicación. Para  estimar el potencial sesgo de selección, los autores compararon  las composiciones demográficas entre los participantes control en este  estudio y la población objetivo en cada  centro, y encontraron que eran similares.  La tasa de participación de los casos fue  también similar a la de los controles, lo que sugiere  que el sesgo de selección es menos probable.  Además, las tasas de participación entre  las madres de bebés con defectos congénitos  sólo variaban ligeramente de acuerdo al  tipo de defecto congénito, que van desde un 70% a un 72% con excepción de la anencefalia  (68%); sin embargo, los autores todavía no pueden  descartar la posibilidad de sesgo de selección  con el 30% de no participación. Otra limitación puede ser el sesgo de recuerdo por el tiempo hasta la entrevista o porque las madres  de los niños afectados tendrían más probabilidades de informar sus exposiciones que las madres de los controles; sin embargo, se utilizaron una serie de estrategias, como pedir nombres específicos, dosis, y fechas de la medicación prescrita, para reducir al mínimo el sesgo de recuerdo. Además, el tiempo medio para entrevistar fue de 8 a 10 meses para ambos, casos y controles. Además, porque el asma es una enfermedad crónica y se utilizan típicamente medicamentos de control a largo plazo en forma regular, el recuerdo del uso fármacos para el asma es probablemente mejor que el recuerdo de medicamentos tomados por un problema agudo en un corto plazo; sin embargo, las asociaciones positivas encontradas por los autores también podrían ser resultado del sesgo de recuerdo o el azar.

Conclusiones

En este estudio no se encontraron asociaciones significativas entre el uso periconcepcional de medicamentos maternos para el asma y riesgos de defectos del tubo neural, algunos defectos musculoesqueléticos (defectos de las extremidades y hernia diafragmática), y atresia de intestino delgado. Este estudio sugiere, sin embargo, que el uso materno de medicamentos para el asma puede aumentar el riesgo de atresia esofágica, atresia anorrectal, y onfalocele. Aunque las magnitudes de las asociaciones fueron moderadas (ORs variaron de  2,14 a 4,26), los autores no pueden separar los efectos de la gravedad del asma y la hipoxia relacionada de aquellos atribuibles al uso de medicación, ni tampoco pueden descartar la posibilidad de que estos resultados sean atribuibles a sesgo o azar. Las guías clínicas actuales y las recomendaciones específicas para el manejo del asma grave durante el embarazo deberían permanecer sin cambios. Se recomienda realizar estudios adicionales con datos detallados sobre la gravedad del asma y el tratamiento y una muestra grande para aclarar si los hallazgos de los autores son atribuibles al uso materno de medicación para el asma, la gravedad del asma, o al azar únicamente.

Comentario: Diversos estudios epidemiológicos plantean una asociación entre el uso de medicación para el asma y defectos de nacimiento. En el presente estudio no se logra inferir causalidad entre diferentes defectos congénitos seleccionados y el uso de  medicación antiasmática, por lo que serán necesarias más investigaciones en el futuro. Por lo tanto, no deben modificarse las recomendaciones actuales de tratamiento del asma en el embarazo.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra Alejandra Coarasa