Apixaban es Superior a la Warfarina en la Prevención del ACV y del Embolismo Sistémico en pacientes con Fibrilación Auricular: Resultados de ARISTOTLE

Escrito por Maria Vinall

"En los pacientes con fibrilación auricular (FA), el apixaban es superior a la warfarina para prevenir  el accidente cerebro vascular (ACV) o el embolismo sistémico (ES), causa menos sangrados y  reduce la mortalidad", dijo el Doctor Christopher B. Granger, del centro de Investigación Clínica Duke, Durham, Carolina del Norte, Estados Unidos, durante su presentación acerca de los  resultados primarios del estudio ARISTOTLE (Apixaban for Reduction In STrOke and other ThromboemboLic Events in atrial fibrillation) (ARISTOTLE) [NCT00412984].

La warfarina es altamente efectiva para la prevención del ACV en pacientes con FA, pero posee varias limitaciones, que incluyen interacciones significativas con otros medicamentos y alimentos,  un rango terapéutico limitado, la necesidad del monitoreo de la anticoagulación, y el riesgo elevado de sangrado. El Apixaban es un novel inhibidor oral directo del factor Xa de rápida  absorción, con una vida media de 12 horas y una eliminación por vía renal de 25%, que ha demostrado reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes  con FA en comparación con la aspirina [Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011].

En este estudio clínico randomizado y doble ciego, apixaban (5 mg, dos dosis diarias) fue  comparado con la warfarina (rango de RIN 2.0 a 3.0) en 18.201 pacientes enrolados en 39 países. 

Los participantes presentaban FA y al menos un factor de riesgo adicional para ACV (por ejemplo, edad ≥ 75 años, ACV previo, accidente isquémico transitorio (AIT) y evento embólico sistémico  (EES)). Los pacientes tenían una edad promedio de 70 años (rango intercuartilo de 63 a 76 años), y ~65% eran hombres. La media del score CHADS2 fue de 2,1 (± 1,1), y ~15% tenía deterioro  moderado de la función renal (clearence de creatinina entre 30 y 50 mg/dL).

El análisis primario fue un test de no inferioridad de apixaban versus warfarina (retención de al  menos 50% de la reducción de ACV y ES por warfarina en estudios previos (RR 0.62). Se fijó un límite superior de IC 99% <1044, equivalente al 50 % del límite inferior de IC 95% 1.88, observado  en la comparación relativa de riesgo de placebo versus warfarina en 6 estudios previos. Se estimó  que la ocurrencia de 448 eventos en 18000 pacientes sería necesario para la comprobación de esta hipótesis con 90% de potencia. El análisis secundario fue un test de superioridad respecto al  punto final primario y la tasa de hemorragia mayor y mortalidad por toda causa.

La tasa de sangrados mayores (definida por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia  [ISTH, por sus siglas en inglés]) fue el primer objetivo de seguridad. Los análisis secundarios estudiaron la superioridad del apixaban con respecto a la warfarina en cuanto a la mortalidad por  cualquier causa y para el punto final primario ACV + EES.

La duración promedio del seguimiento fue de 1,8 años.

El porcentaje promedio de tiempo (TTR) durante el cual el nivel de RIN se mantuvo en rango  terapéutico (2.0 a 3.0) fue del 62,2%, similar al del estudio RE-LY que utilizó dabigatran. Se observó  que un número significativamente mayor de sujetos que estaban siendo tratados con warfarina discontinuaron el tratamiento (27,5%) en comparación con el grupo tratado con apixaban (25,3%;  p=0,001), aunque las discontinuaciones debido a eventos adversos fueron similares (apixaban  7,6% vs warfarina 8,4%).

Las tasas anuales del punto final primario fueron del 1,27% para el apixaban en comparación con 1,60% para la warfarina (Razón de Riesgo: *RR; RR, 0,79; IC 95%, 0,66 a 0,95; p<0,001 y 0,014 para no inferioridad y superioridad, respectivamente, Tabla 1).

Los beneficios del apixaban fueron consistentes en todos los principales subgrupos. El tratamiento con apixaban también redujo de manera significativa las tasas de sangrado mayor, hemorragia intracraneana, y muerte por cualquier causa en un 31% (p <0,001), 58% (p=0,001), y 11% p=0,047), respectivamente
(Tabla 1).

El ACV hemorrágico se redujo significativamente en los pacientes tratados con apixaban 0.24%/año vs 0,47%/ año, p<0,001); sin embargo, los índices de ACV isquémico (0,97%/año vs 1,05%/año, p=0,42) e infarto de miocardio (0,53%/año vs 0,61%/año, p=0,37) fueron similares en los dos grupos de tratamiento.
A lo largo de los 22 meses del período de tratamiento, el uso de apixaban previno 6 ACV, 15 sangrados mayores y 8 muertes por cada 1000 pacientes en comparación con los tratados con warfarina. 

Los sangrados mayores según la clasificación de la Sociedad Internacional de Trombosis y hemostasia (ISTH) se redujeron significativamente con apixaban  (2,13%/año vs 3,09%/año, p<0,001; Tabla 2), con reducciones considerables en los sangrados severos según la clasificación GUSTO en 54% (p<0,001) y los sangrados mayores según la clasificación TIMI en 43% (p<0,001; Tabla 2).

Se observaron dos interacciones significativas en el análisis de subgrupos en cuanto a seguridad. Los pacientes con diabetes y los pacientes con función renal normal no mostraron una reducción significativa en los sangrados mayores según la clasificación ISTH con apixaban, lo cual fue el caso de la población general.
En cuanto a otros efectos adversos, las tasas de función hepática anormal y los eventos hepáticos adversos serios fueron similares en los dos grupos de tratamiento.

ARISTOTLE es el tercer estudio clínico fase III completado recientemente que comparó un novel anticoagulante oral con la warfarina en pacientes con FA. Estos hallazgos son importantes, ya que representan el primer estudio clínico doble ciego que demostró la superioridad de un nuevo anticoagulante oral respecto a la warfarina en términos de eficacia y seguridad y en la reducción de la mortalidad.

Los tres agentes que han sido probados hasta la fecha (apixaban, rivaroxaban y dabigatran) han mostrado un perfil de seguridad favorable con un beneficio primario en cuanto a la reducción de las tasas de hemorragia intracraneana en comparación con la warfarina. Las dos preguntas que continúan sin respuesta son si los nuevos agentes podrían reducir aún más los ACV isquémicos/trombóticos y cómo estas nuevas drogas se comparan con la warfarina con un tiempo en rango terapéutico más alto. A medida que existan más opciones de tratamiento para la FA, los profesionales de la salud y los sistemas médicos deberán balancear sus respectivas características así como también la relación costo-efectividad. Se necesitan más comparaciones competitivas en términos de eficacia y seguridad.