Introducción y objetivos

La administración de drogas antidepresivas que actúan sobre las vías monoaminérgicas resulta efectiva para el tratamiento de los enfermos con trastorno depresivo mayor (TDM). Sin embargo, más del 30% de los pacientes no alcanzan la remisión, lo cual genera la necesidad de contar con agentes que actúen sobre vías fisiopatológicas diferentes. Es decir, es necesario contar con blancos neurobiológicos para la creación de nuevas drogas y con nuevos biomarcadores que permitan monitorizar la respuesta de los pacientes.

La inflamación es un mecanismo presente en numerosas enfermedades que puede resultar interesante al respecto. De hecho, se demostró una relación entre la inflamación y la aparición de enfermedades cardiovasculares, diabetes y cáncer. Asimismo, la inflamación intervendría en la aparición de depresión y otras entidades neuropsiquiátricas, lo cual constituye un hallazgo promisorio.

Depresión mayor y citoquinas

Las características inflamatorias observadas en pacientes depresivos tienen lugar en presencia o ausencia de enfermedades físicas e incluyen un aumento del nivel de citoquinas y de sus receptores solubles, así como de la concentración de proteínas de fase aguda, moléculas de adhesión y prostaglandinas, entre otros agentes. Dichos marcadores se asocian con la aparición de síntomas depresivos como la fatiga, los trastornos del sueño y la disfunción cognitiva.

La mayor parte de la información sobre la asociación entre la depresión y la inflamación se vincula con las citoquinas, principalmente la interleuquina (IL) 1, el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y la IL-6. No obstante, también se halló un aumento de marcadores de activación de las células T en pacientes con depresión, lo cual permite sugerir la participación de respuestas inmunitarias innatas y adquiridas.

Existe información que indica que la administración de citoquinas puede generar síntomas conductuales que coinciden con los observados en pacientes con depresión mayor. Además, la gravedad de dichos síntomas se correlacionó con la concentración sanguínea de citoquinas. Entre los cuadros observados se incluye la anhedonia, la hipoactividad, la disfunción cognitiva y los trastornos del sueño. También se observó la aparición de síndromes depresivos ante la exposición a las citoquinas a largo plazo en pacientes con enfermedades como el cáncer.

Los resultados de diferentes estudios clínicos indican los beneficios potenciales de las terapias dirigidas a blancos inmunológicos. Por ejemplo, el agregado de ácido acetilsalicílico al tratamiento con fluoxetina resultó en un aumento de los índices de remisión en pacientes con depresión que no respondían a la monoterapia antidepresiva.

Lo mismo se observó ante la administración de celecoxib a pacientes tratados con reboxetina. Además, el efecto antidepresivo del tratamiento antiinflamatorio tuvo lugar en pacientes con trastornos autoinmunitarios e inflamatorios. Dichos hallazgos coincidieron con lo informado en estudios efectuados con animales de experimentación.

Mecanismos y mediadores implicados en los cambios conductuales inducidos por las citoquinas

Las citoquinas tienen la capacidad de ingresar al cerebro e interactuar con los dominios fisiopatológicos vinculados con la depresión. No obstante, se desconoce si la activación inflamatoria se origina en la periferia o es desencadenada por otros procesos cerebrales. De acuerdo con la información disponible, las citoquinas ingresan al cerebro a través de la barrera hematoencefálica (BHE) o por un mecanismo de transporte activo, activan células endoteliales y de otros tipos y se unen a receptores asociados con aferencias nerviosas periféricas que envían señales también mediadas por citoquinas a otras regiones cerebrales.

Las citoquinas también envían señales desde la periferia hacia el cerebro que pueden amplificar las respuestas inflamatorias centrales. Por ejemplo, en pacientes con hepatitis C se observó que la administración periférica de interferón (IFN) alfa aumenta la concentración de esta citoquina en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Dicho aumento se correlaciona con el aumento de la concentración de IL-6 y de la proteína quimioatractiva de macrófagos (MCP) tipo 1.

Efectos de las citoquinas sobre el metabolismo de los neurotransmisores

La administración de citoquinas puede afectar significativamente el metabolismo de los neurotransmisores. Asimismo, existen psicofármacos y polimorfismos genéticos que afectan el metabolismo de las monoaminas e influyen sobre la aparición de conductas de tipo depresivas inducidas por las citoquinas. Dichos hallazgos se relacionarían con mecanismos como la activación de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), la cual disminuye el nivel de triptófano, el principal precursor para la síntesis de serotonina.

Como resultado tiene lugar una disminución de la disponibilidad de serotonina. La disminución del nivel de triptófano se observó ante la administración de IFN alfa, en tanto que el bloqueo de la IDO se asoció con la inhibición de la conducta de tipo depresiva en animales de experimentación.

Las citoquinas afectarían la síntesis de dopamina. Según lo observado, la administración intramuscular de IFN alfa disminuye la concentración de tetrahidrobiopterina (BH4) y de dopamina y estimula el óxido nítrico (ON). La BH4 es un cofactor de la tirosina hidroxilasa, enzima que convierte la tirosina en L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-dopa), paso limitante en la síntesis de dopamina.

La BH4 también se requiere para la síntesis de ON. La activación microglial y la consiguiente liberación de citoquinas se asoció con un aumento de la síntesis de ON. En consecuencia, las citoquinas influyen sobre la BH4 por medio del ON, lo cual representa un mecanismo de disminución de la disponibilidad de dopamina por parte de las citoquinas.

Las citoquinas pueden influir sobre la recaptación de monoaminas. Por ejemplo, se observó que la activación de las vías vinculadas con las proteinquinasas activadas por mitógenos (MAPK) que median los efectos de las citoquinas sobre la proliferación y la diferenciación celular aumenta la actividad de los transportadores de membrana para la serotonina, la dopamina y la noradrenalina. Es decir, las citoquinas actuarían tanto sobre la síntesis como sobre la recaptación de las monoaminas y disminuirían su disponibilidad en el tejido cerebral.

Efectos de las citoquinas sobre la función neuroendócrina

Las citoquinas afectan la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS) mediante la estimulación de la expresión y la liberación de factor liberador de corticotrofina (CRH), adrenocorticotrofina (ACTH) y cortisol. Dichas hormonas se encuentran elevadas en los pacientes con depresión. No obstante, la aparición de depresión sólo se observó ante la administración aguda de citoquinas, en tanto que la administración crónica no se asoció con un aumento duradero de CRH o cortisol.

La influencia de las citoquinas sobre el eje HHS puede involucrar efectos sobre la vía de retroalimentación negativa, cuya afección es característica de la depresión mayor y se asocia con un aumento de la resistencia a los corticoides. Esto se pone de manifiesto ante el aumento de la concentración de cortisol al efectuar la prueba de supresión con dexametasona (DST).

La disminución de la regulación del eje HHS generada por los corticoides estaría mediada por la afección del receptor glucocorticoide (GR), entre otros mecanismos. De hecho, la activación de moléculas inflamatorias generada por las citoquinas afectaría la translocación de los GR desde el núcleo hacia el citoplasma. Asimismo, las citoquinas pueden disminuir la expresión de los GR activos, entre otros mecanismos.

Efectos de las citoquinas sobre la neuroplasticidad

En condiciones fisiológicas, las citoquinas tienen un efecto trófico y favorecen la neurogénesis y el funcionamiento cognitivo. No obstante, la activación prolongada o excesiva mediada por las citoquinas puede generar anormalidades que resultan relevantes para la fisiopatología de la depresión e incluyen la disminución del trofismo neuronal y de la neurogénesis, el aumento de la activación glutamatérgica, del estrés oxidativo y la apoptosis de células como los astrocitos, entre otros efectos.

La asociación entre el aumento del nivel de citoquinas y la disminución del neurotrofismo y la neurogénesis cerebral fue observada en animales de experimentación y afectó regiones implicadas en la conducta y el funcionamiento cognitivo. Asimismo, el bloqueo de la actividad de las citoquinas se asoció con la prevención de los efectos del estrés agudo o crónico sobre la conducta, la cognición, el neurotrofismo y la neurogénesis.

El efecto deletéreo de las citoquinas y la inflamación sobre la glía en regiones cerebrales relevantes para el estado de ánimo, como la amígdala y la corteza prefrontal, coincide con las anormalidades morfológicas observadas en presencia de depresión mayor. Por último, se sugirió una asociación entre el suicidio y el aumento de la microglía a nivel prefrontal.

Citoquinas, estrés y depresión

El estrés puede activar una respuesta inflamatoria tanto a nivel periférico como a nivel central. Asimismo, el estrés crónico se asocia con un aumento del nivel de proteínas de fase aguda, IL-6 y otros mediadores de inflamación. A su vez, el aumento del nivel de inflamación sería un indicador de estrés durante las etapas tempranas de la vida. La activación del sistema inmunitario mediada por el estrés implica la participación de la microglía e involucra el sistema nervioso simpático y el eje HHS.

Debe considerarse que las catecolaminas actúan sobre diferentes tipos de células inmunitarias y tienen actividad antiinflamatoria. Asimismo, el sistema nervioso parasimpático puede modular la inflamación. Es posible que el sistema nervioso simpático y el parasimpático influyan de diferentes modos durante el estrés. El cortisol tiene una actividad antiinflamatoria potente. No obstante, en presencia de estrés crónico o depresión puede observarse la resistencia del sistema inmunitario a la acción de los glucocorticoides.

Por último, se sugiere que el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático y la reducción de la sensibilidad al efecto inhibitorio de los glucocorticoides contribuyen a la inflamación crónica en presencia de estrés.

Consecuencias de los hallazgos

Los marcadores de inflamación podrían ser de utilidad para identificar los pacientes depresivos con un nivel bajo de probabilidad de respuesta al tratamiento y para monitorizar la respuesta al tratamiento. Por ejemplo, se halló una asociación entre la ausencia de respuesta al tratamiento antidepresivo y el aumento de la concentración plasmática de IL-6 y de reactantes de fase aguda. También se informó la asociación entre la disminución de la respuesta a los antidepresivos y la presencia de determinadas variantes alélicas funcionales de los genes que codifican para la IL-1-beta y el TNF-alfa, entre otros.

Existe una asociación entre el tratamiento antidepresivo y la disminución de los marcadores de inflamación que coincide con los resultados de estudios en los que se observó una inhibición de la síntesis de citoquinas proinflamatorias y un aumento de la actividad de citoquinas antiinflamatorias ante la administración de antidepresivos. El aumento de los marcadores de inflamación ante la administración de antidepresivos se asoció con un aumento del índice de masa corporal (IMC) inducido por dichas drogas. En coincidencia, el IMC se asoció con el aumento del nivel de marcadores periféricos de inflamación como la IL-6, posiblemente sintetizados por los adipocitos.

La hipótesis inflamatoria de la depresión puede ser de utilidad para crear estrategias terapéuticas que actúen sobre el sistema inmunitario y sus efectos a nivel cerebral. Los blancos terapéuticos pueden ser las citoquinas, las vías de señalización, los mediadores inflamatorios y las células inmunológicas. También pueden ser de utilidad los tratamientos destinados a modificar los efectos del sistema inmune sobre el metabolismo de las monoaminas, la excitotoxicidad del sistema nervioso y la disminución del neurotrofismo.

Las intervenciones conductuales destinadas a disminuir la reactividad psicológica y autonómica ante el estrés también pueden resultar eficaces en términos terapéuticos y preventivos. La efectividad de un determinado tratamiento podría evaluarse mediante la detección de biomarcadores como la proteína C-reactiva. Estos también serían de utilidad para identificar a los pacientes con mayores probabilidades de obtener beneficios ante la administración de estrategias terapéuticas antiinflamatorias. El estudio del componente inflamatorio de la depresión representa una oportunidad para el trabajo interdisciplinario y la creación de nuevas estrategias terapéuticas para los pacientes que sufren esta entidad.

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