► Introducción
Si bien en la actualidad la mayoría de los niños consumen cantidades adecuadas o incluso excesivas de calorías, el cerebro puede presentar déficit de nutrientes específicos que son importantes para la función cerebral, lo que se asocia con riesgo de trastornos de la conducta y alteraciones del desarrollo. Algunos de estos nutrientes fundamentales son el yodo, el folato, las vitaminas B, el hierro, el cinc, los micronutrientes y los ácidos grasos omega 3.
El objetivo del presente artículo es describir los efectos del déficit de la ingesta dietaria de ácidos grasos altamente insaturados (highly unsaturated fatty acids [HUFA]) omega 3, y su asociación con el riesgo potencialmente mayor de presentar trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y cuadros conductuales similares, además de la hipótesis de que el tratamiento con HUFA omega 3 podría ser eficaz. La deficiencia de estos ácidos grasos podría ser especialmente importante en los niños con trastornos de depresión y agresividad, pero la mayoría de los estudios incluyeron sólo adultos. Es posible que las insuficiencias nutricionales que aparecen en etapas tempranas del desarrollo afecten la conducta y la cognición en forma residual.
► Nutrientes esenciales y riesgo de deficiencia
El momento de mayor vulnerabilidad a las deficiencias nutricionales se observa durante la gestación, cuando el sistema nervioso central está en formación, y la vida posnatal temprana. La calidad de la dieta materna depende particularmente del consumo de micronutrientes (como vitaminas A y B, colina y folato), elementos (como yodo, hierro, cinc y cobre) y HUFA (especialmente ácido docosahexaenoico [ADH] y ácido araquidónico). Se sabe que las deficiencias y los excesos nutricionales son capaces de afectar el cerebro de los lactantes y alterar el desarrollo y la conducta en forma permanente.
Por ejemplo, el déficit de yodo se asocia con discapacidad intelectual, y se estima que, cada año, en los países en vías de desarrollo, 38 millones de niños están en riesgo de presentar esta deficiencia. La deficiencia de yodo y hierro durante la infancia se asocia con desarrollo neuronal anormal, alteraciones de procesos regulatorios (como el ciclo de sueño y vigilia), menor rendimiento en pruebas cognitivas, de habilidades motoras y de conducta social y emocional y menor capacidad de aprendizaje y productividad. En modelos de deficiencias nutricionales con animales se hallaron patrones similares de cambios cognitivos, motores y conductuales, además de alteraciones en la función dopaminérgica y menores niveles de este neurotransmisor en el líquido cefalorraquídeo, en comparación con los controles. El déficit de hierro afectó además otras vías, como el metabolismo del hipocampo y del núcleo estriado, la mielinización, la formación de dendritas y los perfiles génicos y proteicos. Los HUFA también parecen tener un papel importante durante períodos del neurodesarrollo temprano y en la regulación de la función cognitiva durante toda la vida. Los efectos beneficiosos de algunos HUFA sobre las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares son conocidos, pero aún no existen datos suficientes sobre su potencial en la prevención de la disfunción cognitiva leve o el riesgo de enfermedad de Alzheimer.
Aproximadamente, el 50% al 60% del peso seco del cerebro adulto está compuesto por lípidos, y al menos el 35% del contenido lipídico está formado por HUFA, pero estos ácidos grasos no pueden ser sintetizados por el organismo, por lo que deben ser ingeridos directamente en la dieta o bien metabolizados a partir de ácidos grasos poliinsaturados (polyunsaturated fat acids [PUFA]). Las vías de biosíntesis e interacciones metabólicas entre los ácidos grasos omega 3 y omega 6 son complejas: muchos HUFA son elaborados especialmente a partir de dos PUFA, ácido alfa linolénico y ácido linoleico, compuestos claramente esenciales que el cuerpo humano no tiene forma de sintetizar.
El ácido linoleico es precursor de los ácidos grasos omega 6, y es el PUFA más abundante de la dieta occidental (se encuentra en el aceite de soja, de maíz y de girasol, y se estima que se consumen 12 a 17 gramos diariamente). Además de su papel en el cerebro, es fundamental para la reproducción de los mamíferos, y es precursor del ácido gamma linolénico y del ácido araquidónico (importante en las membranas celulares internas, en la vasculatura y en la producción de eicosanoides). El ácido alfa linolénico (hallado especialmente en vegetales verdes, aceites y nueces y semillas) es precursor de los ácidos grasos omega 3, como el ADH y el ácido eicosapentaneoico (que se encuentran en pescados de mar y mariscos), vinculados con la actividad neuronal, como la fluidez de las membranas celulares, la neurotransmisión, los canales iónicos, la regulación de enzimas, la expresión de genes y la mielinización.
El ADH forma aproximadamente el 30% de los fosfogliceridos de la sustancia gris del cerebro, y es esencial para el funcionamiento óptimo de las neuronas. Los ácidos grasos omega 3 son mediadores de varias funciones de los neurotransmisores, como la respuesta serotoninérgica, la transducción de señales y el recambio de fosfolípidos. Los eicosanoides, que derivan de ácidos grasos omega 3 o 6, son compuestos involucrados en la regulación del flujo de sangre (mediante prostaciclinas vasodilatadoras), la hemostasia (por los tromboxanos), la resolución de inflamación (por prostaglandinas antiinflamatorias) y la homeostasis tisular. La falta de omega 3 en la dieta se correlacionó con reducción del ADH cerebral y mayor recambio de ácido araquidónico a eicosanoides (asociados con efectos de neuroprotección), efecto reversible con la adición de ácidos grasos omega 3 a la dieta.
► Exceso de ácido linoleico y consumo insuficiente de ADH
Las vías comunes de metabolización de ácidos grasos omega 3 y 6 están influidas por muchos factores, como la dieta, el estrés oxidativo, el consumo de alcohol, el tabaquismo, la edad y factores genéticos. Estas vías comunes pueden ser saturadas, por lo que es importante que haya equilibrio entre estos ácidos grasos en la dieta. El exceso de ácido linoleico, por ejemplo, se asoció con menor síntesis de ADH y ácido eicosapentaneoico, mientras que el exceso de la ingesta de HUFA omega 6 podría reducir la síntesis y función de compuestos antiinflamatorios omega 3, con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, alteraciones metabólicas, cuadros inmunológicos, cáncer y depresión. Se estima que actualmente la relación entre los ácidos omega 6 y 3 que se consumen en la dieta aumentó de entre 0.5 y 1 a valores de 20, probablemente por mayor consumo de aceite de soja, rico en ácido linoleico.
En un estudio se observó que el consumo selectivo de mayores niveles de este ácido, de 6% a 15% de la energía de la dieta, se asociaba con mayor mortalidad cardiovascular (hazard ratio [HR] 1.70; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.03 a 2.8; p = 0.04) y enfermedad coronaria (HR 1.74; IC 95%: 1.04 a 2.92; p = 0.04), en comparación con los controles.
En estudios con animales se observó que la insuficiencia dietaria de ADH se asocia con varios cambios estructurales, como retraso en la migración neuronal, alteración de la arborización de dendritas, falta de desarrollo normal del hipocampo y anomalías en la apoptosis programada. Existen también alteraciones en varios sistemas de neurotransmisión, como el sistema dopaminérgico y el serotoninérgico, y la alteración de las conexiones se asoció con disfunciones permanentes, como trastornos cognitivos (como en la memoria y el aprendizaje) y déficit en la regulación de las emociones y la conducta (depresión, ansiedad y agresión). El suministro de ácidos grasos omega 3 y 6 durante la lactancia restauró la composición de ácidos grasos en el cerebro en estos animales, y algunos parámetros de la función de neurotransmisión mejoraron parcialmente.
En los seres humanos, la insuficiencia de ADH durante la vida intrauterina se postuló como un factor de riesgo para dislexia, y en otros estudios se hallaron niveles anormales de HUFA omega 3 en niños y jóvenes con TDAH, en quienes la suplementación con ácidos grasos omega 3 y 6 se asoció con mejoría en los síntomas (así como en niños con depresión, dislexia o trastornos del aprendizaje). En niños sanos se informó mejoría en la capacidad de lectura y la conducta tras la suplementación con ADH, pero en otros estudios las diferencias no fueron significativas.
► Resultados de la falta de consumo adecuado de HUFA y suplementación con ADH en niños
En un estudio que evaluó si el consumo de pescados y mariscos durante el embarazo era beneficioso o perjudicial para el neurodesarrollo y la salud posterior de los niños se halló que había un efecto negativo sobre el desarrollo verbal en hijos de madres que habían consumido menos de 340 gramos de estos alimentos por semana (odds ratio 1.48), además de resultados subóptimos de habilidades motoras, comunicación y conducta y desarrollo social. Se postuló que los beneficios nutricionales de la ingesta de pescados y mariscos excedían con creces los riesgos de toxicidad por metilmercurio. En otra investigación se siguieron niños hasta los 14 años y se evaluó la incidencia de TDAH y los patrones dietarios, y se halló que había mayor riesgo de esta enfermedad en quienes seguían dietas occidentales, ricas en grasas saturadas, sal y azúcares refinados y pobres en folato, fibra y ácidos grasos omega 3. Por otro lado, no se detectó asociación entre el TDAH y las dietas sanas, ricas en fibras, folato y ácidos grasos omega 3, con poco contenido de azúcares refinados y grasas saturadas.
En niños sanos que recibieron suplementación con ADH se observó que los niveles de este compuesto en la membrana de los eritrocitos aumentaban tras ocho semanas, y había mayor activación de la corteza prefrontal dorsolateral, con menor activación de la corteza cerebral y cerebelosa durante las tareas que requerían atención. Al mejorar la función cerebral, mejoraron los tiempos de reacción.
En otro estudio con niños sanos de 6 a 10 años, el tratamiento con micronutrientes (cinc, hierro, vitaminas A, B6, B12 y C y folato) se asoció con mejoría en el aprendizaje verbal y la memoria, pero no se halló efecto significativo alguno sobre la inteligencia o la atención, ni mejoría asociada con el consumo de ADH y ácido eicosapentaneoico (aunque las dosis fueron bajas).
► Alteraciones de HUFA en el TDAH
En niños y adultos con TDAH se han informado anomalías en los perfiles de ácidos grasos plasmáticos, como menores niveles de ácido araquidónico y ADH (con gran proporción de signos cutáneos y sed, característicos de la deficiencia de ácidos grasos) en comparación con controles. Niveles bajos de ácidos grasos omega 3 se asociaron con dificultades del aprendizaje y la conducta. En otra investigación se detectó que en quienes sufren TDAH la relación entre los ácidos grasos omega 6 y omega 3 es mayor, así como la relación entre ácido araquidónico y ácido eicosapentaneoico en los eritrocitos, mientras que había menores niveles de ADH plasmático y en los eritrocitos, en comparación con los controles sanos. Los niveles plasmáticos de ácido alfa linolénico fueron mayores en los afectados por TDAH, pero la concentración de sus metabolitos fue menor. El porcentaje de ADH en la fracción de fosfolípidos de la sangre se correlacionó con los síntomas de TDAH, y se postuló que los niveles bajos de ácidos grasos omega 3 se asociaban con mayor gravedad del cuadro.
En otra investigación hubo más adolescentes con TDAH que informaban síntomas clásicos de deficiencia de ácidos grasos, y las concentraciones plasmáticas de ADH y ácidos grasos omega 3 en ellos fueron menores, con mayor nivel de ácido linoleico omega 6 (y hubo una correlación negativa y positiva entre las concentraciones de ADH y ácidos grasos omega 6 totales, respectivamente, con falta de atención, problemas de conducta, conducta de oposición y agitación). En ese estudio no se hallaron diferencias en el consumo total de ácidos grasos omega 3 entre quienes presentaban la enfermedad y los controles, por lo que las diferencias en las concentraciones podrían deberse al metabolismo oxidativo. Este hallazgo fue replicado en otro estudio, en el que se detectaron menores niveles de ADH, ácido araquidónico y ácido linoleico en los eritrocitos de niños con TDAH, en comparación con controles. En estudios de intervención se observó que no había efecto significativo de la suplementación con ADH o ácidos grasos omega 6 en niños con TDAH.
► Efectos del ácido eicosapentaneoico, el ADH y los HUFA en el cerebro
Los niveles de ADH se correlacionaron con mayor actividad rápida (ondas alfa, relacionadas con el rendimiento de la fluencia del lenguaje en cuanto a la memoria semántica) en el electroencefalograma (EEG), mientras que los de ácido eicosapentaneoico se asociaron con mayor actividad lenta (ondas theta, relacionadas negativamente con el rendimiento de la memoria verbal). Los niveles de HUFA de eritrocitos se relacionaron con respuestas de potenciales relacionados con eventos (PRE) en adolescentes con TDAH. En niños cuyas madres habían recibido mayores concentraciones de ADH durante el embarazo se detectaron mejores resultados de PRE relacionados con los procesos de reconocimiento y memoria, y mejores rendimientos neuroconductuales en pruebas de memoria. Niveles mayores de ADH eran predictores de mejor lectura de palabras, mientras que niveles mayores de ácidos grasos omega 6 eran predictores de peor capacidad de lectura, vocabulario, ortografía y atención.
En varios estudios de suplementación dietaria con ácidos grasos omega 3 y 6 se informaron beneficios sobre síntomas de TDAH. En uno de estos, la suplementación con aceite de pescado durante 3 meses no mejoró las habilidades motoras en niños con trastorno del desarrollo de coordinación, pero mejoró la lectura, la ortografía y los síntomas similares al TDAH (como la conducta), en comparación con placebo, y cuando este último grupo recibió el tratamiento posteriormente, se detectaron en ellos mejorías similares. En otros ensayos, los resultados fueron menos prometedores, pero en general se hallaron efectos positivos sobre la hiperactividad e impulsividad relacionados con el uso de suplementos con aceite de pescado. En niños tratados con HUFA se observó mejoría en la capacidad de controlar la atención, en comparación con placebo, sin mejoría en otras pruebas cognitivas.
En otra investigación, estos hallazgos no pudieron ser replicados. El tratamiento con ácidos grasos omega 3 y 6, HUFA, vitamina E y aceite de tomillo se asoció con menores puntajes de falta de atención y mejor conducta tras 12 semanas, en comparación con placebo. Los suplementos con varios de estos ácidos grasos se asociaron además con mejoría en problemas de conducta relacionados con los padres y atención a los maestros, con correlación con los niveles de ácido eicosapentaneoico o ADH, en niños con TDAH.
En niños con TDAH en quienes la administración de metilfenidato parecía no tener efecto, se observó que la adición de un suplemento con HUFA mejoraba los síntomas conductuales (agresividad, pelea, inquietud, falta de atención, enojo, impulsividad y cooperación) y de aprendizaje (compleción de trabajos y rendimiento académico), en comparación con placebo, tras seis meses, pero en otra investigación no se detectaron diferencias entre el tratamiento con metilfenidato y el uso de suplementos dietarios con ácidos grasos, vitaminas, minerales y otros nutrientes.
En un metanálisis sobre este tema se encontró que la suplementación con omega 3 tenía un efecto pequeño (menor que el de la terapia farmacológica estándar) pero estadística y clínicamente significativo en el tratamiento del TDAH (tamaño del efecto de 0.31; IC 95%: 0.16 a 0.47; p < 0.001), en forma similar para la inatención y los síntomas de hiperactividad e impulsividad. Niveles elevados de ácido eicosapentaneoico se correlacionaron significativamente con la eficacia de la administración de omega 3 en el tratamiento del TDAH, en comparación con el ácido alfa linolénico y el ADH, que no se correlacionaron con la eficacia del tratamiento. Es posible que los ácidos grasos omega 3 sean eficaces especialmente para mejorar la respuesta a las terapias farmacológicas.
El déficit de HUFA omega 3 y otros micronutrientes también se asoció con conductas antisociales y agresivas. En adolescentes con TDAH, niveles bajos de ácido eicosapentaneoico se asociaron con puntajes altos de rasgos de falta de emoción, relacionados con conductas de oposición. En adultos jóvenes residentes en cárceles que recibieron HUFA y micronutrientes durante al menos dos semanas se detectó una reducción marcada de la conducta antisocial y las acciones violentas, en comparación con placebo (35% a 37% contra 7% a 10%, respectivamente). En varios estudios se detectó que niveles bajos de HUFA omega 3 se correlacionaban con depresión, y que la suplementación podría colaborar con el tratamiento. En niños varones (pero no en niñas) con depresión los niveles de ácido eicosapentaneoico, ADH, vitamina B6 y folato parecen ser menores, y el tratamiento con HUFA omega 3 sería superior al placebo en la mejoría en varias escalas de depresión. En adultos con esta enfermedad, sólo parecerían ser eficaces los preparados con más de 50% de ácido eicosapentaneoico.
Niveles plasmáticos bajos de ADH se asociaron con riesgo futuro de suicidio, y se correlacionaron con hiperfunción del prosencéfalo límbico e hipofunción de la corteza parietal y temporal. En adolescentes con muy alto riesgo de psicosis, la administración de PUFA omega 3 se asoció con baja tasa de transición a la psicosis, en comparación con placebo, tras 12 meses de seguimiento, y la intervención redujo los síntomas generales, los positivos y los negativos, con mejoría en la función, todos en forma significativa. La suplementación se correlacionó con reducción de los niveles de fosfolipasa A2, y tanto éstos como los de PUFA omega 3 y 6 de la membrana de los eritrocitos se relacionaron con la mejoría de los síntomas. Los autores destacan que en otras investigaciones muchos de estos resultados no han podido ser replicados.
En cuanto al perfil de seguridad y efectos adversos, se considera que la suplementación con omega 3 es segura, y se estableció que hasta 3 gramos (5 gramos en la Unión Europea) serían adecuados para los adultos. Los ácidos grasos omega 3 pueden aumentar la incidencia de hemorragia excesiva, incluyendo la gastrointestinal, y también de accidente cerebrovascular hemorrágico, y podría ser recomendable suspender el tratamiento antes de un procedimiento quirúrgico. Algunos efectos adversos gastrointestinales son diarrea, náuseas, vómitos y pérdida de apetito, y existen informes de pérdida de memoria a corto plazo y cefaleas asociadas con el tratamiento. La administración crónica de HUFA se asoció con deficiencia de vitamina E, por lo que podría ser útil administrarlas en conjunto.
► Conclusiones
La dieta occidental puede provocar desequilibrios en el metabolismo de los HUFA y los sustratos moleculares cerebrales. La deficiencia de ácidos grasos omega 3 y omega 6 puede ser especialmente nociva sobre el desarrollo, la estructura y el funcionamiento del cerebro, y provocar alteraciones cognitivas y de la conducta. Existen pruebas de que las intervenciones nutricionales con estos ácidos grasos podrían mejorar los síntomas de TDAH y agresión, y posiblemente los de depresión mayor, con perfiles de seguridad buenos.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica