► Introducción al uso emergente de omega-3 en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad

Una alteración del neurodesarrollo frecuente en la infancia, pero que puede persistir hasta la adultez, es el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Se estima que su prevalencia en el mundo es del 7.2% y afecta con mayor frecuencia a los varones. Los pacientes con TDAH, según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM®), pueden clasificarse en 3 grupos: principalmente inatentos, principalmente hiperactivos/impulsivos o una combinación de ambos. La presencia de síntomas de inatención y/o hiperactividad por un período de al menos 6 meses, frecuentemente asociados con problemas de la conducta social y las relaciones con los pares, permite realizar el diagnóstico. También es frecuente que se asocie con dificultades en el aprendizaje, y alteraciones en la conducta y el humor.

El metilfenidato, un fármaco estimulante, es una de las estrategias terapéuticas utilizadas con mayor frecuencia en los niños con TDAH. Sin embargo, solo actúa sobre los síntomas y no sobre la causa. Además, su perfil de efectos adversos, como la disminución del apetito, el insomnio y las cefaleas, y la falta de conocimiento sobre sus efectos a largo plazo, llevan a las familias a posponer el tratamiento por meses o años. Las dificultades asociadas con el tratamiento con fármacos estimulantes llevaron a la búsqueda de alternativas menos nocivas. En este contexto, la suplementación con ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGPI-omega-3) surgió como una alternativa viable.

El TDAH es un trastorno multifactorial relacionado con factores genéticos y ambientales. Estos últimos incluyen el déficit de AGPI-omega-3. La disminución de las concentraciones de esos ácidos repercute en el desarrollo del sistema nervioso central y explica por qué la suplementación es una aproximación interesante, ya que los precursores de los AGPI-omega-3 y omega-6 son nutrientes esenciales que no pueden ser producidos por el organismo y deben adquirirse mediante la dieta.

Los principales objetivos del presente estudio fueron realizar una revisión crítica de la literatura reciente sobre los AGPI-omega-3 en el tratamiento de TDAH, y determinar la eficacia de los tratamientos combinados, la calidad del diseño de los ensayos clínicos, y la seguridad y tolerabilidad de los suplementos dietarios.

► Fundamentos del uso de los omega-3 en el TDAH

En la soja, la canola y los vegetales de hojas verdes es posible encontrar ácido alfa-linoleico (AAL), el cual pertenece a la familia de los AGPI-omega-3. Este puede convertirse en ácido docosahexaenoico (ADH), que cumple un papel importante en la formación, fluidez y permeabilidad de las membranas neuronales. Por su parte, el ácido eicopentanoico (AEP) es un precursor intermedio asociado con la producción de moléculas de señalización antiinflamatorias: los eicosanoides.

La presencia de altas cantidades de AGPI omega-3 y omega-6, especialmente ADH y ácido araquidónico (AA), en las membranas neuronales es un argumento por el cual los AGPI-omega-3 pueden ser buenos candidatos para el tratamiento del TDAH. Un segundo argumento es que el desequilibrio entre AGPI omega-3/omega-6 en la sangre y en las células plasmáticas de los pacientes con TDAH podría provocar una neuroinflamación.

► Métodos

Entre enero de 2000 y marzo de 2016 se realizó una búsqueda en las bases de datos MEDLINE, PubMed y Web of Science, utilizando las palabras claves “attention deficit hyperactivity disorder”, “omega-3” y “omega-6”, “poly unsaturated fatty acids", “DHA”, “EPA”, “gamma-linolenic acid”, “ALA”, y  “fish oil”. Además, se buscaron las referencias de las revisiones, estudios y metanálisis. Los criterios de inclusión fueron: tratamiento con AGPI-omega-3 o una combinación con AGPI-omega-6, un diseño de estudio abierto sin grupo placebo o a doble ciego con grupo placebo, y diagnóstico o sospecha de TDAH. También se incluyeron los estudios que incorporaron a pacientes con comorbilidades y aquellos en los que los pacientes recibieron tratamiento con antioxidantes.

► Resultados

Los participantes de los estudios fueron mayoritariamente niños en edad escolar, de 6 a 13 años, el sexo predominante fue el masculino y el diagnóstico de TDAH fue realizado por un médico según los criterios del DSM-IV®.  Los niños con comorbilidades severas, como epilepsia, retraso mental, trastornos del espectro autista, malformaciones encefálicas e insuficiencia mental, fueron excluidos; sin embargo, los individuos con comorbilidades moderadas (dificultades en el aprendizaje, trastornos del desarrollo de coordinación, trastorno desafiante oposicionista y trastornos de conducta) se incluyeron. El tamaño de las cohortes varió de 9 a 697 individuos y la duración de los estudios fue de 8 a 16 semanas.

► Resultado de los estudios no controlados con placebo

Cinco estudios abiertos, que excluyeron el tratamiento con placebo, evaluaron el efecto de los AGPI en los síntomas del TDAH. En todos ellos se evidenciaron mejoras en los síntomas del TDAH en los cuestionarios conductuales. Más aún, se encontró un efecto positivo en el perfil de ácidos grasos sanguíneos en 3 de estos trabajos.

Uno de estos estudios, realizado por Barragán y colaboradores, comparó la administración de suplementos alimentarios con AGPI (174 mg de ADH, 558 mg de AEP y 60 mg de GLA) contra la medicación estimulante y una combinación de ambos. Se observó que la suplementación exclusiva fue menos efectiva que los 2 esquemas restantes. Además, el tratamiento combinado no fue más eficaz que la monoterapia con metilfenidato, pero se asoció con menos efectos adversos.

Los estudios de Sorgi y colaboradores y de Germano y colaboradores utilizaron un suplemento alimentario con alto contenido de ADH y AEP (5400 mg de DHA y 10 800 mg de EPA; y 2202 mg de ADH y 4149 mg de AEP), mientras que el estudio restante se basó en la suplementación con AAL.

► Resultado de los estudios con doble enmascaramiento y controlados con placebo

♦ Tratamiento basado en AGPI de cadena larga omega-3

Se encontraron 4 estudios que evaluaron el tratamiento basado en AGPI-omega-3 de cadena larga, exclusivamente. El tipo y la cantidad de AGPI-omega-3 variaron en los diferentes trabajos y todos los pacientes recibieron medicación estimulante. Uno de los estudios utilizó solo ADH (345 mg por día) en combinación con metilfenidato y no pudo demostrar mejoras sintomáticas. Sin embargo, se observaron mejoras significativas en los síntomas del TDAH en los 3 estudios restantes, que utilizaron una combinación de ADH y AEP.

De acuerdo con lo mencionado, el tratamiento con ADH exclusivo no obtuvo resultados promisorios, pero la combinación de ADH y AEP pudo mejorar algunos de los síntomas del TDAH.

♦ Ensayos con ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega-3 y vitamina E

Como medida de protección frente a la oxidación de los ácidos grasos, 4 estudios agregaron vitamina E al tratamiento con AGPI-omega-3. En estos estudios, se administraron 10-15 mg de vitamina E junto con AGPI-omega-3 a pacientes tratados con medicación estimulante. Ninguno de los 4 estudios consiguió demostrar alivio en los síntomas del TDAH.

♦ Ensayos con ácidos grasos omega-3 y omega-6

La administración de una combinación de AGPI-omega-3 y omega-6 se evaluó en 7 estudios. Richardosn y colaboradores, en el año 2002, utilizaron un suplemento alimentario compuesto por 80 mg de ADH, 180 mg de AEP, 864 mg de AL, 42 mg de AA, 3 mg de vitamina E y 8 mg de aceite de tomillo. En ese trabajo se observó una mejora en la Conners Rating Scale. Otro trabajo utilizó 480 mg de ADH, 80 mg de AEP, 96 mg de AGL, 40 mg de A y acetato de vitamina E en pacientes tratados con medicación estimulante. Se observó una mejora en el ratio de ácidos grasos eritrocitarios omega-3/omega-6 y en los fosfolípidos plasmáticos, pero no se evidenciaron otros efectos. También se encontró un estudio que utilizó una elevada concentración de AGPI-omega-3 y una baja concentración de AGPI-omega-6 asociados con medicación estimulante. Después de 6 meses, se registró una reducción de los problemas conductuales y de aprendizaje. Otro trabajo, realizado por Richardson y colaboradores en 2005, evaluó la administración de 174 mg de ADH, 558 mg de AEP, 60 mg de AGL y 9.6 mg de vitamina E. Esta combinación fue muy similar a la utilizada en otros 3 estudios. Al evaluar los 4 trabajos en conjunto, se observó que en 3 de ellos se comprobó un alivio en los síntomas del TDAH.

♦ Ensayos con AGPI-omega-3 y fosfolípidos

En 3 estudios se administraron fosfolípidos en combinación con AGPI-omega-3. Vaisman y colaboradores evaluaron la administración de 95 mg de ADH, 155 mg de AEP, más 550 mg de otros ácidos grasos saturados o insaturados, o 468 mg de fosfolípidos más 329 mg de otros ácidos grasos. En este trabajo se demostró que el tratamiento con fosfolípidos se asoció con mejoras en el Test of variables of attention. Sin embargo, otro de los estudios no corroboró estos resultados. Por último, Manor y colaboradores tampoco observaron beneficios, excepto por una mejora en el puntaje de la subescala de inquietud/impulsividad de la Conners Rating Scale y en la subescala de impacto emocional del Child Health Questionnaire.

♦ Ensayos con precursores de AGPICL omega-3/omega-6

Se evaluaron 2 estudios que utilizaron precursores de AGPI omega-3 y omega-6. En uno de ellos, se utilizó una combinación de 120 mg de AAL, 480 mg de AL, 190 mg de aceite mineral y 10 mg de vitamina E, y no se demostraron mejoras en los síntomas del TDAH. En el estudio restante, se utilizó una mayor cantidad de AAL, pero tampoco se hallaron resultados positivos.

► Conclusiones generales

El análisis de los estudios descritos demostró que todos los ensayos sin un grupo placebo mostraron resultados positivos; sin embargo, los resultados de los trabajos a doble ciego y controlados con placebo mostraron resultados favorables solo en algunas oportunidades.

Por un lado, se observó que la administración de un único AGPI-omega 3 presentó efectos en los síntomas del TDAH en pocos trabajos, y en los que se evidenciaron efectos positivos se utilizó una cohorte pequeña o el diagnóstico de TDAH presentó alta variabilidad. Por otro lado, el tratamiento combinado de AGPI omega-3 y omega-6 mostró resultados más promisorios.

► Análisis crítico del diseño de los estudios

♦ Tamaño de la muestra

El pequeño número de sujetos incluidos en algunos estudios es una limitación potencial. También la inclusión de individuos con diversos subtipos de TDAH, distintas comorbilidades, diferencias en la edad y en el sexo creó poblaciones de pacientes heterogéneas.

♦ Edad y sexo

La mayoría de los participantes se encontraban en edad escolar, y presentaron edades de entre 6 y 13 años. Sin embargo, el TDAH persiste en la adultez y sería útil incluir a sujetos mayores de 18 años en los ensayos. En lo que respecta al sexo, es necesario ser cauteloso, ya que la mayoría de los participantes fueron hombres, aunque esto refleja la mayor prevalencia del tratorno en el sexo masculino.

♦ Tratamiento

Los distintos estudios evaluados utilizaron una composición y una cantidad diferentes de lípidos en los suplementos. Por lo tanto, la comparación entre los resultados de los estudios es dificultosa.

♦ Período de estudio

La duración de los estudios, habitualmente, fue de entre 8 y 12 semanas. Se plantea que la duración de los trabajos debe asociarse con el tiempo de recuperación del perfil de ácidos grasos en la sangre y en el cerebro, por lo que la duración mínima no debería ser menor de 8 semanas. A pesar de ello, los tratamientos más prolongados aportarían información sobre los efectos de la suplementación que solo pueden evidenciarse a largo plazo.

♦ Evaluación

En la mayoría de los estudios se utilizaron 2 o 3 cuestionarios diferentes para investigar los síntomas del TDAH. Muchos de los cuestionarios dependieron de la apreciación de los padres o profesores, y esto representa un problema, ya que es una evaluación subjetiva. En algunos casos, además, se midieron los ácidos grasos en la sangre, los cuales se asocian con los niveles de ácidos grasos en el cerebro. No obstante, en los pacientes menores de 18 años, el perfil sanguíneo de ácidos grasos no se correlaciona directamente con las concentraciones en el cerebro.

► Seguridad y tolerabilidad

Los suplementos descritos en el presente trabajo demostraron un perfil favorable de tolerabilidad en general. Los efectos adversos más frecuentes fueron molestias abdominales, principlamente dolor y diarrea, y epistaxis. No hubo efectos adversos serios. Al comparar los efectos adversos asociados con la suplementación alimentaria con los observados en pacientes tratados con metilfenidato, los primeros son ínfimos.

► Conclusiones

Los problemas en la familia, la escuela o el trabajo son las principales razones para tratar a los pacientes con TDAH. Si bien el metilfenidato es el abordaje terapéutico más frecuente, sus efectos adversos, como el insomnio y la pérdida del apetito, llevan a los padres a no administrarlo. En este contexto, las alternativas con efectos adversos menos dañinos, como la suplementación con AGPI-omega-3, cobran importancia.

La eficacia del tratamiento con suplementos alimentarios, su seguridad y su tolerabilidad fueron evaluadas en la presente revisión. La terapia combinada con AGPI omega-3 y omega-6 presentó los resultados más promisorios. La tolerabilidad de los suplementos fue buena y solo se observaron efectos adversos leves que incluyeron molestias abdominales y epistaxis.

Los autores plantean que los 2 grupos particulares de pacientes que podrían beneficiarse de un tratamiento con suplementos alimentarios serían los pacientes con formas moderadas de TDAH y los pacientes que sufren TDAH severo asociado con muchos efectos adversos secundarios al tratamiento estimulante. Concluyen señalando la necesidad de realizar estudios que evalúen los efectos de los suplementos alimentarios con AGPI-omega-3 sobre los síntomas del TDAH.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica