► Introducción
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es una alteración del neurodesarrollo que cursa con falta de atención, hiperactividad e impulsividad, y se asocia con dificultades en el desempeño social, académico y laboral. La prevalencia del TDAH en los niños es de hasta 5% (con niveles estables en las últimas tres décadas), y en ellos el riesgo de accidentes automovilísticos, lesiones y drogadicción es mayor. Algunas estrategias para tratar este cuadro incluyen medidas no farmacológicas (primera línea de tratamiento), como entrenamiento cognitivo, neurorretroalimentación, intervenciones conductuales y entrenamiento de los padres, y el uso de medicación. Existen dudas sobre la eficacia de ciertas terapias no farmacológicas, pero hay pruebas de que muchos niños se benefician considerablemente del tratamiento farmacológico; la magnitud del efecto del metilfenidato o la anfetamina, por ejemplo, sería de 0.72 y 0.99, respectivamente. Dado que estos compuestos se asocian con efectos adversos considerables a corto y largo plazo, especialmente en cuanto al apetito, el sueño y el crecimiento, se diseñaron medicamentos no estimulantes para tratar el cuadro (si bien su eficacia sería menor), así como terapias alternativas.
Los ácidos grasos poliinsaturados esenciales como los omega 3 y omega 6 son necesarios para el neurodesarrollo y la función neuronal normal, y el cuerpo humano no es capaz de sintetizarlos. Existen informes de niveles menores de ácidos grasos omega 3 y 6 en sujetos con TDAH, pero en ensayos clínicos aleatorizados la eficacia de los suplementos con estos compuestos fue mínima; es posible que este fenómeno se deba a que sus efectos suelen ser evaluados por separado. La relación entre las concentraciones de los ácidos grasos omega 6 y 3 en la sangre periférica podría ser más importante que los niveles de estas moléculas por separado, puesto que valores altos de omega 6 en comparación con los de omega 3 se asociaron con mayor producción de citoquinas proinflamatorias. La dieta occidental es rica en ácidos grasos omega 6 y la composición relativa de omega 3 es baja, y hay indicios de que el riesgo de TDAH es mayor en los niños que siguen este tipo de dietas.
El objetivo del presente estudio fue realizar un metanálisis sobre el cociente entre las concentraciones de omega 6 y omega 3 en niños y jóvenes con TDAH, en comparación con controles; se determinaron además los niveles de ácido araquidónico y ácido eicosapentaenoico (formas biológicamente activas de estos ácidos grasos, respectivamente).
► Métodos
Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos informatizadas y se revisaron manualmente todos los resúmenes identificados y los artículos completos potencialmente importantes, además de las referencias citadas. Se llevó a cabo un metanálisis de cinco estudios relevantes sobre el tema, escritos en inglés, en los que se evaluaban jóvenes menores de 25 años con diagnóstico de TDAH confirmado por médicos o psicólogos o sobre la base de la escala de Conner para padres o educadores, además de individuos de control. Se tomaron muestras de sangre para las determinaciones bioquímicas; se observó heterogeneidad entre las distintas investigaciones en cuanto a la metodología de medición, por lo que se limitó el análisis a las determinaciones que representaran ácidos grasos incorporados al tejido adiposo o las membranas celulares.
Se excluyeron las mediciones de ácidos grasos que fueran pasibles de variación importante relacionada con la ingesta aguda de nutrientes (como los triglicéridos plasmáticos), y también los individuos con enfermedades que pudieran influir sobre los niveles de ácidos grasos o relacionadas con inflamación sistémica (incluyendo cuadros metabólicos, autoinmunitarios o infecciosos). Se registraron los datos demográficos, clínicos y de los análisis de sangre, y se calculó el cociente entre los ácidos grasos omega 6 y omega 3 (criterio de valoración primario), además de la relación entre las concentraciones del ácido araquidónico y del ácido eicosapentaenoico (criterio de valoración secundario). Se analizó la calidad de los artículos incluidos mediante métodos estandarizados; para el análisis estadístico se utilizaron modelos de efectos aleatorios y el método de Mantel-Haenszel, además de la prueba de chi al cuadrado y análisis de sesgos de publicación.
► Resultados
Luego de la búsqueda inicial se identificaron 654 artículos sobre el tema, de los que 619 fueron excluidos por diversos motivos; de los 36 restantes, cinco (con un total de 250 jóvenes con TDAH y 235 controles) cumplían los criterios de inclusión y exclusión, por lo que se utilizaron para el presente metanálisis. En las cinco investigaciones se evaluó el cociente entre los ácidos grasos omega 6 y omega 3 y entre el ácido araquidónico y el eicosapentaenoico; se seleccionó la composición de ácidos grasos en el plasma (marcador de la composición del tejido adiposo, si bien puede variar en forma aguda según la ingesta de estos componentes en la dieta) y los fosfolípidos de los eritrocitos como mejor indicador de la incorporación de estos compuestos en las membranas.
Los puntajes de calidad asignados a estos estudios fueron de entre 10 y 13, de un total de 16 puntos. La media de la diferencia en el cociente entre los ácidos grasos en niños y jóvenes con TDAH y los controles fue de 1.97 (entre 0.90 y 3.04), mientras que la media de la diferencia en el cociente entre el ácido araquidónico y el eicosapentaenoico fue de 8.25 (entre 5.94 y 10.56); en ambos casos la diferencia fue estadísticamente significativa. No se hallaron signos de que hubiera sesgos de publicación.
Discusión y conclusiones
En el presente estudio se observó que en los niños y jóvenes con TDAH el cociente entre las concentraciones de los ácidos grasos omega 6 y omega 3 era mayor, con un valor mayor entre las de ácido araquidónico y eicosapentaenoico, en comparación con individuos de control sin este cuadro. La magnitud del efecto fue mayor para la segunda comparación, y se observó poca heterogeneidad clínica entre las investigaciones sobre este tema. Este resultado es similar al de estudios previos en los que se detectó relación entre el TDAH y la inflamación, que podría estar asociada con la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias que se observa cuando la concentración de omega 6 es mayor que la de omega 3. La suplementación con ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico se asoció con menores niveles plasmáticos de ciertos mediadores inflamatorios y menor estrés oxidativo en los niños con TDAH, si bien quedan dudas sobre el impacto clínico de este fenómeno.
Se considera probado que en las personas con TDAH hay alteraciones en las vías dopaminérgicas y noradrenérgicas, y los tratamientos farmacológicos actuales están dirigidos para actuar sobre estos sistemas. La deficiencia de omega 3 en modelos con animales se relacionó con menor función dopaminérgica a nivel mesocortical, y mayor función dopaminérgica en sistemas mesolímbicos, además de otras anomalías; esto se correlacionó con alteraciones en la memoria de trabajo y del aprendizaje condicionado. En el presente estudio, la diferencia entre los grupos fue más marcada en cuanto a la relación entre las concentraciones de ácido araquidónico y eicosapentaenoico en comparación con las de omega 6 y omega 3, posiblemente porque los primeros son formas biológicamente activas. En dos ensayos clínicos abiertos referidos al uso de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga se observó que la reducción del cociente entre los ácidos grasos omega 6 y 3 (o las formas activas) podría mejorar los síntomas y la gravedad del TDAH.
Los autores concluyen que la determinación del cociente entre los ácidos grasos podría ser útil para titular las dosis de los suplementos y medir la respuesta terapéutica; se podría evaluar este cociente como un potencial biomarcador de niños con TDAH que se beneficiarían especialmente del tratamiento con ácidos grasos esenciales.