► Introducción
Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son fármacos ampliamente utilizados en los pacientes con artrosis y artritis reumatoidea (AR) por sus efectos analgésicos y antiinflamatorios. Los AINE tradicionales y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) 2 se asocian con inhibición de esta enzima, fundamental para la síntesis de prostaglandinas. Sin embargo, los AINE convencionales, en dosis terapéuticas, también inhiben la COX-1, mecanismo responsable de los síntomas y las complicaciones gastrointestinales (GI), como dispepsia, hemorragia y úlceras sintomáticas. Los inhibidores selectivos de la COX-2 se diseñaron con la finalidad de reducir la toxicidad GI de los AINE tradicionales.
Diversos estudios clínicos y de observación sugirieron que el tratamiento prolongado con ambos tipos de fármacos (con la posible excepción del naproxeno) se asocia con un riesgo incrementado de eventos cardiovasculares trombóticos. El programa Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL) no reveló diferencias en el riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos con el uso prolongado de etoricoxib (un inhibidor selectivo de la COX-2) o diclofenac.
El programa MEDAL incluye tres trabajos: el EDGE, el EDGE II y el estudio MEDAL; en el presente artículo se describen los resultados de este último, el único con poder suficiente para determinar el riesgo relativo de eventos cardiovasculares trombóticos. Por su diseño, el estudio también permitió conocer la seguridad de los fármacos analizados, incluso la tolerabilidad GI, la influencia de los efectos adversos renovasculares sobre los eventos trombóticos cardiovasculares y la eficacia.
► Pacientes y métodos
El reclutamiento tuvo lugar entre 2002 y 2004; se incluyeron pacientes de 50 años o más con diagnóstico clínico de artrosis de cadera, rodilla o columna, o AR (al menos 4 de los 7 criterios establecidos en 1987 por la Asociación Norteamericana de Reumatología), tratados con AINE durante 1.5 años como mínimo. Con la finalidad de que la muestra fuese representativa de la población con artrosis o AR asistida en la práctica diaria, se permitió la incorporación de enfermos con riesgo de complicaciones GI (más de 65 años, antecedentes de úlcera o hemorragia GI y tratamiento concomitante con corticoides o anticoagulantes) y con antecedentes de enfermedad cardiovascular; sin embargo, se excluyeron los pacientes con antecedente de accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio o infarto agudo de miocardio (IAM) en los 6 meses previos al reclutamiento.
El estudio tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico, con comparador activo y de grupos paralelos. Los primeros 4333 enfermos con artrosis y todos los pacientes con AR fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con etoricoxib, en dosis de 90 mg por día, o diclofenac, 75 mg dos veces por día. Luego de una primera fase de reclutamiento, realizada esencialmente en los Estados Unidos, el protocolo se modificó, de modo que los enfermos con artrosis asignados a etoricoxib recibieron 60 mg diarios, la dosis recomendada para la enfermedad. Como medicación de rescate se permitió el uso de paracetamol, en dosis de hasta 2600 mg por día. Los datos de seguridad se obtuvieron cada 4 meses hasta la finalización del estudio. Se permitió el uso de aspirina en dosis bajas (100 mg por día o menos) y se recomendó el uso profiláctico de inhibidores de la bomba de protones o misoprostol.
El criterio principal de seguridad fue la incidencia de eventos trombóticos venosos y arteriales (IAM, angina de pecho inestable, trombosis intracardíaca, ACV trombótico, trombosis cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, trombosis arterial periférica y muerte súbita o de causa desconocida). Los eventos cardiovasculares trombóticos fueron adjudicados por un comité de expertos independientes, quienes desconocían el tratamiento asignado. Los criterios secundarios de valoración de la seguridad cardiovascular fueron los eventos arteriales confirmados y el criterio de la Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC), que incluye el IAM, el ACV y la mortalidad de causa vascular. La tolerabilidad GI se determinó a partir de la interrupción del protocolo por efectos adversos GI clínicos o de laboratorio en los primeros 12 meses del estudio. Los parámetros de seguridad general fueron los casos confirmados de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que motivaron la internación o consultas de urgencia, la incidencia de ICC confirmada por el profesional, los eventos de edema pulmonar y los índices de abandono del estudio por eventos adversos relacionados con edemas, hipertensión arterial y disfunción renal (clínica o de laboratorio).
La eficacia del tratamiento se determinó con la Patient Global Assessment of Disease Status (PGADS) y la Investigator Global Assessment of Disease Status (IGADS); los dos instrumentos utilizan escalas de Likert de 5 puntos.
El análisis estadístico se realizó en la población por protocolo y en la población con intención de tratamiento. Las observaciones se realizaron en tres momentos puntuales: 14 días después de la interrupción del tratamiento (para todos los criterios no cardiovasculares de valoración de la seguridad); a los 28 días luego de interrumpida la terapia (para la valoración de los eventos trombóticos cardiovasculares) y al final del estudio, con la inclusión de todos los eventos, de manera independiente del momento del tratamiento. Se aplicaron métodos analíticos de supervivencia y modelos proporcionales de Cox. El criterio principal de valoración fue la no inferioridad del etoricoxib, respecto del diclofenac, en términos de los eventos trombóticos cardiovasculares (límite superior del intervalo de confianza del 95% [IC 95%] del hazard ratio [HR] < 1.30). Las valoraciones de seguridad y eficacia se realizaron sobre la base de la dosis de etoricoxib (60 mg y 90 mg, respecto del diclofenac, 150 mg por día) y la enfermedad (artrosis o AR).
► Resultados
Fueron incluidos 23 504 enfermos de 1008 centros clínicos; 11 787 y 11 717 fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con etoricoxib o diclofenac, respectivamente. Las características basales de los enfermos fueron similares en los dos grupos. La duración del tratamiento fue de 0.3 a 42.3 meses, con una duración promedio similar en todas las cohortes (19.4 meses a 20.8 meses).
En 491 enfermos se confirmó la aparición de eventos cardiovasculares trombóticos: 246 en el grupo de etoricoxib y 245 en el grupo de diclofenac; el HR de eventos trombóticos con el etoricoxib, respecto del diclofenac fue de 0.96 (IC 95%: 0.81 a 1.15). El límite superior del IC 95% estuvo muy por debajo del límite de no inferioridad especificado de antemano, de 1.3.
Los índices de eventos cardiovasculares fueron similares en los dos grupos de tratamiento en cada uno de los tres lechos vasculares principales (cardíaco, cerebrovascular y periférico). El evento individual, con la frecuencia más elevada, fue el IAM, con índices similares por cada 100 pacientes/años: 0.39 (IC 95%: 0.31 a 0.49) en el grupo de etoricoxib y 0.39 (IC 95%: 0.30 a 0.49) en el grupo de diclofenac. Los resultados fueron semejantes para los tres criterios de valoración, establecidos de antemano (todos los eventos trombóticos, los eventos arteriales trombóticos y el criterio del APTC). Los resultados en el subgrupo de pacientes tratados con dosis bajas de aspirina fueron similares a los obtenidos en el análisis principal: HR de 0.89 (IC 95%: 0.69 a 1.14) para el etoricoxib, respecto del diclofenac.
Un porcentaje significativamente más bajo de pacientes tratados con etoricoxib interrumpió el tratamiento, de manera prematura, por efectos adversos GI (clínicos, bioquímicos [elevación de las enzimas hepáticas] o ambos). La diferencia se constató en la primera evaluación y se mantuvo en el análisis a los 12 meses. Las diferencias en los índices de abandono fueron esencialmente atribuibles a la menor frecuencia de malestar abdominal, dolor abdominal, diarrea y úlceras gástricas en los enfermos tratados con etoricoxib. En relación con los parámetros bioquímicos GI, las diferencias obedecieron a una mayor incidencia de aumento de las enzimas hepáticas, en los pacientes tratados con diclofenac.
La incidencia de efectos adversos graves GI fue similar en los distintos grupos de tratamiento. La incidencia de eventos adversos GI graves fue del 1.9% y el 2.1% de los pacientes con artrosis, tratados con 60 mg/día de etoricoxib y 150 mg/día de diclofenac, respectivamente, y del 2.9% y el 2.8% de los pacientes tratados con 90 mg de etoricoxib y 150 mg/día de diclofenac. En los pacientes con AR, el 2.2% de los enfermos tratados con 90 mg de etoricoxib y el 2.4% de aquellos que recibieron 150 mg de diclofenac presentaron eventos adversos GI graves.
Los índices de interrupción por efectos adversos relacionados con edemas fueron bajos en las tres cohortes (etoricoxib 60 mg, etoricoxib 90 mg y diclofenac), pero más altos en los enfermos tratados con etoricoxib. Asimismo, el etoricoxib se acompañó de índices más elevados de interrupción del tratamiento, como consecuencia de efectos adversos relacionados con la hipertensión arterial. Este efecto pareció vinculado con la dosis.
El número de casos de ICC confirmada fue similar en todos los grupos, pero algo más alto en los grupos de etoricoxib. Asimismo, los casos de ICC referidos por el profesional fueron más abundantes en el grupo de etoricoxib 90 mg, respecto del diclofenac, pero no así en el grupo de etoricoxib 60 mg, en comparación con el diclofenac. La incidencia de abandono del tratamiento debido a eventos adversos asociados con disfunción renal fue similar y baja en los distintos grupos terapéuticos.
Durante el transcurso del estudio y en los 14 días posteriores a su interrupción se produjeron 196 decesos: 94 en pacientes tratados con etoricoxib y 102 en sujetos que recibieron diclofenac.
El cambio promedio máximo en la presión arterial sistólica (PAS) con el etoricoxib fue de 3.4 a 3.6 mm Hg (presión arterial diastólica [PAD]: 1.0 a 1.5 mm Hg), en tanto que el diclofenac indujo un cambio promedio de 0.9 a 1.9 mm Hg (PAD: 0.0 a 0.5 mm Hg).
La eficacia terapéutica, valorada con las escalas PGADS e IGADS, fue similar en los tres grupos terapéuticos; sin embargo, las reducciones observadas en los resultados de estas herramientas de evaluación durante el tratamiento fueron mayores en los pacientes tratados con etoricoxib. No obstante, las diferencias en la reducción de los puntajes no fueron clínicamente relevantes.
► Discusión
El estudio MEDAL, con la inclusión de 23 504 enfermos con artrosis o AR, es la investigación más amplia en relación con el uso de antiinflamatorios. Con la finalidad de conocer el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares con el etoricoxib, se seleccionó como fármaco de comparación al diclofenac, el AINE más comúnmente utilizado en todo el mundo, ya que no interfiere con los efectos cardioprotectores de la aspirina en dosis bajas; además se asocia con inhibición significativa de la COX-1.
Los resultados confirmaron la falta de inferioridad del etoricoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2, respecto del diclofenac, en términos del riesgo cardiovascular. Los hallazgos coinciden con los referidos en el programa MEDAL y con los de un metanálisis reciente que sugirió un riesgo semejante de eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con inhibidores selectivos de la COX-2 y AINE tradicionales, con excepción del naproxeno en dosis elevadas. Debido a que la incidencia de eventos trombóticos es baja se requieren análisis de datos agrupados, con diferentes dosis de etoricoxib y distintos grupos de pacientes. Como consecuencia del diseño del MEDAL, la cohorte de pacientes con artrosis tratados con 90 mg de etoricoxib se reclutó esencialmente en los Estados Unidos, mientras que los enfermos con artrosis asignados a 60 mg de etoricoxib fueron reclutados en Europa, América Latina y otras regiones.
Los efectos adversos GI asociados con los AINE interfieren con la adhesión y la continuidad del tratamiento; en consecuencia, los enfermos permanecen con mal control del dolor. En el estudio MEDAL, los abandonos terapéuticos por efectos adversos clínicos GI ocurrieron menos frecuentemente con el etoricoxib; el mismo patrón se observó al considerar los efectos adversos GI clínicos y bioquímicos.
Los efectos adversos renovasculares asociados con los AINE obedecen fundamentalmente a la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas PGI2 y PGE2, un fenómeno vinculado con alteraciones en la homeostasis hidroelectrolítica. La hipertensión arterial es un factor importante de riesgo cardiovascular; en el presente estudio, el etoricoxib se asoció con un número significativamente más alto de interrupciones prematuras del protocolo por efectos adversos vinculados con la hipertensión arterial.
Asimismo, la frecuencia de abandonos prematuros por ICC confirmada por el profesional y edemas fue sustancialmente más elevada en los enfermos que recibieron etoricoxib, en dosis de 90 mg, en comparación con diclofenac, no así en los pacientes tratados con etoricoxib, en dosis de 60 mg, respecto del diclofenac. Aunque los incrementos en los eventos adversos relacionados con la hipertensión arterial, los edemas y la ICC se relacionaron con la dosis del etoricoxib, éstos no se reflejaron en un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos.
En conclusión, el tratamiento con etoricoxib se asoció con un riesgo similar de eventos cardiovasculares trombóticos, respecto del uso de diclofenac, aunque con un mejor perfil de tolerabilidad GI. En cambio, el etoricoxib se asoció con mayor número de interrupciones como consecuencia de efectos adversos relacionados con la hipertensión arterial. La eficacia del etoricoxib, en dosis de 60 y 90 mg, fue comparable a la del diclofenac, en dosis de 150 mg por día, en pacientes con artrosis y AR. Los resultados del presente estudio también indican que, en los sujetos con artrosis, ambas dosis de etoricoxib se asocian con un efecto terapéutico similar y con un perfil semejante de seguridad y tolerabilidad, con excepción de la seguridad renovascular, de modo que la dosis más baja sería la adecuada.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica