Este capítulo compara dos modelos alternativos de regulación fisiológica. El primer modelo, la homeostasis ("estabilidad a través de la constancia"), ha dominado la fisiología y la medicina desde que Claude Bernard declaró: "Todos los mecanismos vitales ... tienen un solo objetivo: preservar constantes las condiciones del medio interno".

Su máxima se ha interpretado literalmente como que significa que el propósito de la regulación fisiológica es fijar cada parámetro interno en un "punto de ajuste" (setpoint) detectando los errores y corrigiéndolos con realimentación negativa (Cannon, 1935: Figura 1).

En base a este modelo, los médicos razonan que cuando un parámetro se desvía de su valor de referencia se debe a que se ha “roto” algún mecanismo interno. En consecuencia, diseñan terapias para restaurar el valor "inapropiado" a su valor "normal".

El modelo de homeostasis ha contribuido de manera inconmensurable a la teoría y la práctica de la medicina científica, por lo que criticarla podría parecer casi absurdo. Sin embargo, todos los modelos científicos finalmente encuentran nuevos hechos que no encajan en él, y este es ahora el caso de la homeostasis.

En medicina, las principales enfermedades que ahora aumentan su prevalencia, como la hipertensión esencial y la diabetes tipo 2, obedecen a causas que el modelo de homeostasis no puede explicar. En contraste con la hipertensión causada por una estenosis de la arteria renal y la diabetes tipo 1 causada por la destrucción inmune de las células secretoras de insulina, estos trastornos más nuevos -como la diabetes 2 o la hipertensión arterial "esencial"- no presentan un mecanismo evidentemente defectuoso. Y tratar a estas enfermedades con medicamentos para "arreglar" los mecanismos de bajo nivel que no están defectuosos resulta que no funciona particularmente bien. Este artículo se expandirá sobre cada uno de estos puntos.

El segundo modelo, la alostasis ("estabilidad a través del cambio"), tiene prácticamente la visión opuesta. Sugiere que el objetivo de la regulación no es la constancia, sino mantener la aptitud física en la selección natural (adaptación).

La condición física obliga a la regulación de aspectos de la fisiología para ser eficiente en el ambiente al que se expone el individuo, lo que implica evitar errores y minimizar los costos. Ambas necesidades se logran mejor utilizando la información previa para predecir la demanda y luego ajustando todos los parámetros para afrontarla (Figura 1).

Por lo tanto, la alostasis considera al valor inusual de un parámetro no como una falla respecto del un supuesto mecanismo que debería defender un punto de referencia fijo, sino más bien como una respuesta adaptativa a alguna predicción. Este modelo atribuye enfermedades como la hipertensión esencial y la diabetes tipo 2 a las señales neuronales sostenidas que surgen de las interacciones sociales insatisfactorias.

En consecuencia, el modelo de alostasis redirigiría la terapia, en cambio de hacia manipular los mecanismos de bajo nivel (moleculares), hacia la mejora de los niveles más altos (carga ambiental) para restablecer la fluctuación predictiva y la adaptación eficiente que según este modelo son el sello distintivo de la salud.

Figura 1. Modelos alternativos de regulación. La homeostasis describe mecanismos que mantienen constante una variable controlada detectando su desviación de un "punto de ajuste" y retroalimentando para corregir el error. La alosotasis describe los mecanismos que cambian la variable controlada al predecir qué nivel se necesitará y anulando los mecanismos de feedback negativos locales para satisfacer la demanda anticipada.

Este ensayo comprende seis secciones principales.

1. La primera proporciona una breve historia del modelo de alostasis, que se remonta a más de 40 años.
    
2. La segunda sección ofrece una breve crítica del modelo de homeostasis, centrándose en la presión arterial debido a su amplia importancia médica.
    
3. La tercera sección presenta los principios clave de la alostasis. Aquí se presentan conceptos recientes de adaptación óptima y regulación adaptativa que luego se utilizan para reconsiderar los problemas de la fisiología humana, como la presión arterial.
    
4. La cuarta sección describe cómo la alostasis depende de mecanismos neuronales superiores.
    
5. La quinta sección sugiere que estos mecanismos interactúan con ciertos aspectos de la organización social moderna para generar algunas de las principales enfermedades modernas.
    
6. La última sección trata la cuestión de dónde intervenir.

Orígenes de la alostasis

Durante varias décadas, combiné la investigación y la enseñanza en neurociencia con el activismo social. A mediados de la década de 1960, al ir de puerta en puerta en guetos afroamericanos como Central y Hough en Cleveland, Ohio, noté que muchas personas que respondieron a mi llamada estaban parcialmente paralizadas: se inclinaban hacia un lado y caminaban cojeando con una muleta. La causa fue que habían padecido una "apoplejía", una aflicción infrecuente en mi propia comunidad, y una que nunca encontré más tarde cuando trabajé con personas de la clase alta de Brookline, Massachusetts. ¿Qué causó tantos ataques cerebrales, me pregunté, y cómo podrían estar conectados con la segregación racial de Cleveland?

Al llegar alrededor de 1970 a la Universidad de Pensilvania, descubrí que Joseph Eyer, otro biólogo / activista, había reunido evidencias epidemiológicas claras acerca de que los accidentes cerebrovasculares y las enfermedades cardíacas, y de su precursor, la hipertensión arterial, acompañaban a diversas formas de trastornos sociales, incluida la migración, la industrialización, la urbanización, la segregación, el desempleo y el divorcio (Eyer y Sterling, 1977, Eyer 1975, 1977).

Mientras publicamos los datos epidemiológicos, comenzamos a investigar los posibles mediadores biológicos de estos hechos clínicos. La furia en Hough -que durante el verano de 1966 estalló en disturbios y ocupación por las tropas de la Guardia Nacional- tendería a activar el conocido sistema de "lucha o huida" del stress de Cannon (nervios simpáticos, médula suprarrenal) y el "estrés" de Selye: sistema corteza hipotálamo-pituitaria-adrenal.

Pero nos asombró la nueva evidencia de la microscopía de fluorescencia de que todos los vasos sanguíneos están ricamente inervados por fibras nerviosas de catecolaminas, y que la mayoría de las células endocrinas también están inervadas. Por ejemplo, los nervios simpáticos entran en contacto con las células del riñón que secretan renina y los nervios parasimpáticos entran en contacto con las células del páncreas que secretan insulina. Trabajos recientes han demostrado que los nervios incluso entran en contacto con células que forman células de hueso y los macrófagos (scavengers) que sirven para la inflamación y la vigilancia inmunitaria (Takeda et al., 2002; Bernik et al., 2002; Blalock, 2002; Flier, 2000).

Esto sugirió que el cerebro tiene acceso cercano a prácticamente todas las células somáticas. Además, John Mason midió múltiples hormonas en monos despiertos registrando su conducta y descubrió cambios concertados que tenían un sentido funcional. Una leve demanda de atención concentrada elevó las hormonas asociadas con el catabolismo y suprimió las asociadas con el anabolismo (Mason, 1968, 1971, 1972). Además, la prolongación de estas demandas causó elevaciones sostenidas de la presión arterial (Harris et al., 1973). Mason concluyó que los amplios patrones metabólicos ya sea en escalas de tiempo corto o largo, y en condiciones leves así como de emergencia, son controladas por el cerebro. Posteriormente, innumerables estudios sobre el control neuroendócrino han respaldado esta conclusión (Schulkin, 1999).

Las hormonas periféricas que aumentan la presión sanguínea como la angiotensina, la aldosterona y el cortisol, también modulan las regiones cerebrales que estimulan el hambre de sodio

En aquel entonces, la medicina estándar atribuía la hipertensión esencial y la aterosclerosis al consumo excesivo de sal y grasa, como si lo que las personas eligen comer no estuviera relacionado con sus estados fisiológicos y mentales internos. Por lo tanto, fue apremiante saber que las hormonas periféricas que aumentan la presión sanguínea como la angiotensina, la aldosterona y el cortisol, también modulan las regiones cerebrales que estimulan el hambre de sodio (revisado por Schulkin, 1999; Fluharty, 2002).

De forma similar, las hormonas periféricas que aumentan el catabolismo como el cortisol también modulan las regiones cerebrales que estimulan el hambre de sustratos ricos en energía: grasas e hidratos de carbono (revisado por Saper et al., 2002; Schulkin, 1999; Schwartz et al., 2000). Por supuesto, tales hallazgos no habrían sorprendido a Pavlov, quien había demostrado tempranamente el control anticipatorio del cerebro sobre muchas fases de la digestión, ni a Curt Richter, quien había conectado hambres específicas a la regulación fisiológica del medio interno (Schulkin, 2003a, b).

Pero para un activista social esto parecía inmensamente relevante: si el cerebro regula tanto la fisiología como su comportamiento de soporte (fisiología y conducta concordantes), los tratamientos dirigidos solo a la fisiología periférica tenderán a contrarrestarse con el comportamiento. Por lo tanto, en lugar de limitar la presión arterial a un valor "normal" mediante los diuréticos, los vasodilatadores y los antagonistas beta-adrenérgicos (los principales fármacos antihipertensivos de los años setenta y ochenta), ¿no sería mejor reducir la disrupción social y psicológica? Es decir, ¿abordar las señales de nivel superior (ambiental) que estimulan tanto la fisiología como el comportamiento? Encontramos un ejemplo perfecto en la Philadelphia Child Guidance Clinic.

El conflicto parental modula la química sanguínea de un niño

Los niños diabéticos que experimentan episodios crónicos de cetoacidosis han sido tratados ampliamente con antagonistas beta-adrenérgicos. Esto a menudo resultó ineficaz, y se formuló la hipótesis de que la perturbación metabólica podría ser inducida por el conflicto parental expresado a través del niño ("¿quién tiene razón, papá o mamá?"). Esto se observó directamente en "entrevistas de estrés". Los niveles de ácidos grasos de los padres aumentarían, pero pronto regresaban a la línea de base; mientras que los niveles del niño diabético se mantenían elevados durante horas (Figura 2A).

Claramente, las demandas psicológicas potentes estaban impulsando múltiples mecanismos fisiológicos para anular el mecanismo beta-adrenérgico. Salvador Minuchin, el director de la clínica, describió esto como una conmovedora demostración de que "los eventos de comportamiento entre los miembros de la familia se pueden medir en el torrente sanguíneo de otros miembros de la familia" (Minuchin, 1974). Figura 2. El conflicto parental modula la química sanguínea de un niño.

Figura 2 A. Mientras que los padres expresaron el conflicto durante una entrevista, los niveles de ácidos grasos libres aumentaron en todos los miembros de la familia. Inicialmente, los niños, ambos diabéticos, miraban a través de un espejo de una sola vía. A las 10 en punto, entraron en la habitación, con lo cual ambos padres trataron de alistar a Dede de su lado, mientras que Violet permaneció distante. Los niveles de ácidos grasos libres de Violeta siguieron los de los padres, pero los de Dede se elevaron mucho. Reimpreso de Minuchin, 1974.

B. El niño había sido hospitalizado para el tratamiento de emergencia de la cetoacidosis 23 veces durante dos años, y el tratamiento con betabloqueantes de su diabetes "superlábil" no tuvo éxito. La terapia familiar que animaba a los padres a expresar sus desacuerdos directamente (en lugar de a través del niño) evitó nuevas recaídas. Modificado de Baker et al., 1974.

Dichos niños se estabilizaron fácilmente en el hospital pero, al volver a ingresar a la familia, pronto recayeron. Cuando se ayudó a los padres a resolver sus conflictos matrimoniales directamente, los niños se estabilizaron en casa sin el betabloqueante (Figura 2B, Baker et al., 1974). Este ejemplo de intervención exitosa entre las personas, más que entre el sistema nervioso y el hígado, parecía tener una gran significación socio-médica (Sterling y Eyer, 1981). Pero la idea sobre la que descansa, que el cerebro controla la fisiología humana, aún permanece en gran medida fuera del ámbito de la enseñanza estándar en biología y medicina.

Más tarde, mientras resumía este material para otra colección de ensayos, me di cuenta de que cuando se menciona una idea con una denominación tiene más posibilidades de comprenderse y aceptarse. Entonces, acuñamos una nueva palabra, "alostasis", para enfatizar dos puntos clave sobre la regulación:

La idea se extendió en cierta medida, en gran parte a través de prolíficos escritos de expertos en estrés y regulación neuroendócrina como McEwen, Schulkin, Sapolsky, Koob y sus colegas (Sapolsky, 1998; McEwen, 2002; Koob y Le Moal, 2001). Pero incluso estos defensores de la alostasis han sido algo reacios a abandonar la homeostasis como la teoría central de la regulación y han tendido a ver a la alostasis como un modulador de los mecanismos homeostáticos. Algunos simplemente lo equipararon con una respuesta de "estrés" o "luchar o huir" y sugirieron que es un anacronismo.

Por ejemplo, "la alostasis ha evolucionado como la respuesta para huir de un depredador, escapar de un peligro agudo o luchar contra una amenaza ... Sin embargo, un sistema de defensa que tiene sus raíces en un pez arcaico puede ser absurdo en un ser humano moderno". Elbert y Rochstroh, 2003). Si esto fuera alostasis, estaría totalmente justificado descartarlo como una palabra elegante aplicada a una vieja idea (Dallman, 2003).

Pero el modelo de alostasis tiene una intención más radical: reemplazar a la homeostasis como el modelo central de regulación fisiológica. Hay razones científicas sólidas: el modelo de alostasis se conecta fácilmente con conceptos modernos en fisiología sensorial, computación neuronal y diseño óptimo. Además, este modelo puede comenzar a comprender lo que la homeostasis no puede: las principales enfermedades de la sociedad moderna como la hipertensión, la obesidad / diabetes y la drogadicción.

También existen razones prácticas y socialmente relevantes: el modelo de alostasis sugiere un objetivo diferente para la terapéutica y, por lo tanto, una dirección diferente para la educación médica y el tratamiento.

En consecuencia, este ensayo parte del supuesto de que se prueba la conjetura original: que la fisiología es de hecho sensible a las relaciones sociales. La evidencia de esto ahora es amplia y está completamente resumida por McEwen (2003) y Sapolsky (1998). Por lo tanto, primero describiré algunas dificultades con el modelo de homeostasis y luego estableceré algunos principios básicos del modelo de la alostasis que podrían justificar ese “nombre elegante”.

Problemas con la homeostasis como modelo primario de regulación.

La constancia no es una condición fundamental para la vida.

Parece que ya es hora de reconocer que cuando Bernard declaró que la constancia era el único objeto de todos los mecanismos vitales fue demasiado lejos. La mayoría de los biólogos están de acuerdo en que el verdadero objeto de todos los mecanismos vitales no es la "constancia" sino la supervivencia para reproducirse. Entonces, para lo qué sirven realmente todos los mecanismos vitales es para el éxito reproductivo en la selección natural. Además, no hay nada mágico sobre la "constancia".

Ahora sabemos que las condiciones de vida abarcan extremos increíbles: las bacterias termófilas pueden prosperar a 100 ° C, ¡y el límite para su cultivo exitoso se extiende a 113 ° C! (Hochachka y Somero, 2002). Las temperaturas de las células en el desierto pueden fluctuar en casi 100 ° C, e incluso en los metazoos complejos el pH de la sangre y el citosol varía sistemáticamente con la temperatura (Hochachka y Somero, 2002).

Por supuesto, algunos parámetros están regulados bastante estrictamente. Por ejemplo, el cerebro de los mamíferos tolera solo pequeñas fluctuaciones de oxígeno, glucosa, temperatura y presión osmótica. Un insulto agudo que impulse cualquiera de estos parámetros más allá de su límite de diseño puede desencadenar cascadas de retroalimentación positiva que son rápidamente letales. Y tales desviaciones catastróficas de la estabilidad ciertamente requieren un tratamiento de emergencia dirigido a procesos de bajo nivel (Buchman, 2002). Pero el propósito de una regulación tan estricta puede no ser defender la "constancia" en abstracto. Por el contrario, puede simplemente reflejar opciones de diseño específicas que optimicen el desempeño general de los mamíferos para una competencia exitosa.

De hecho, el tejido cerebral de los mamíferos, como la retina intacta o una porción de la corteza cerebral funcionan durante horas en un medio simple a temperatura ambiente. La sensibilidad de una neurona es menor que la óptima de 37 ° C en dos veces por cada diez grados (Dhingra et al., 2003), pero esto sigue a la sensibilidad a la temperatura de la mayoría de las reacciones bioquímicas. Así que la temperatura operativa normal del cerebro de los mamíferos aparentemente refleja una decisión de diseño temprana: para moverse rápido, debemos pensar rápido.

Esta decisión tuvo innumerables consecuencias; por ejemplo, para moverse rápido, también debemos ver rápido. Esto requiere que los fotorreceptores sean pequeños, lo que a su vez establece el diseño de los circuitos retinianos (Sterling, 2003). En resumen, la regulación estricta de la temperatura cerebral humana no ejemplifica una condición para preservar toda la vida; es solo una condición establecida por un diseño particular.

Un valor medio no necesita implicar un punto de referencia sino la demanda más frecuente.

También parece haber pasado el tiempo para reevaluar la hipótesis central del modelo de homeostasis en el que el nivel promedio de cada parámetro representa un "punto de ajuste" que es "defendido" contra las desviaciones (errores) por retroalimentación local (Figura 1). Este modelo capturó gran parte de la verdad experimental en una simple "preparación" de laboratorio, como un órgano aislado o un animal cuyo cerebro ha sido silenciado por anestesia o por descerebración, que fueron los principales modelos experimentales durante más de 100 años. Pero la regulación en condiciones naturales presenta un patrón de respuesta que el modelo de homeostasis no puede explicar fácilmente.

Considere el registro de la presión arterial medida continuamente durante 24 horas en un adulto normal (Figura 3). Lejos de mantenerse estable, la presión fluctúa marcadamente alrededor de 110/70 mm Hg durante dos horas. Luego, en correlación con estímulos externos y estados mentales identificados, varía más extremadamente. Cuando el sujeto duerme la presión cae a 80/50. Cuando es pinchado con un alfiler, la presión aumenta a 150/70; luego, habiendo reconocido la broma, nuevamente se relaja, y la presión se hunde a 80/50. Durante las relaciones sexuales la presión aumenta a 170/90 y luego desciende profundamente durante el sueño a 70/40 con una hora tan baja como 55/30. Por la mañana, la presión aumenta casi hasta su nivel durante el acto sexual y permanece alta durante horas.

Figura 3. La presión arterial fluctúa para cumplir con la demanda prevista. Registro de la presión arterial en un adulto normal a intervalos de 5 minutos durante 24 horas. Tenga en cuenta que la presión pasa aproximadamente el mismo tiempo por encima y por debajo del nivel estable durante el día. Este patrón sugiere, no la defensa de un punto de referencia, sino más bien la capacidad de respuesta a la demanda creciente y decreciente. Trazado superior, sistólica; trazado inferior: diastólica. (Bevan et al., 1969).

Este registro no contiene ninguna pista de que la presión arterial "defienda" un punto fijo de ajuste particular (setpoint). Por el contrario, fluctúa marcadamente y lo hace en múltiples escalas de tiempo: minutos, segundos y horas. Hay elevaciones, tanto breves como sostenidas, por encima del nivel más frecuente. Y también hay depresiones similares por debajo del nivel más frecuente. Si este nivel realmente representara un "punto de referencia", podríamos esperar que fluctuara levemente, excepto cuando una señal particularmente excitante lo condujera hacia uno más alto (lucha o huida). Pero la presión pasa tanto tiempo muy por debajo del nivel más frecuente como por arriba de él, y esto no es predicho por un modelo setpoint fijo.

La presión se regula para que coincida con la demanda anticipada

Más parsimoniosamente, el registro sugiere que la presión se regula para que coincida con la demanda anticipada, elevándose ante ciertas señales y cayendo ante otras. Esto implica que el valor más frecuente, 110/70, ocurre no porque la presión esté “fija” allí sino porque ese valor satisface el nivel de demanda más frecuente (ver Figura 5).

De hecho, si la presión realmente se fijara en un valor promedio, coincidiría con alguna necesidad específica solo por accidente. Esto es cierto para todos los estados y todos los parámetros: los valores promedio son inútiles. La necesidad esencial es ocupar estados claramente diferentes y moverse de manera flexible entre ellos. Pero, ¿cómo podría ocurrir esto, dados los mecanismos locales de retroalimentación negativa que tienden a resistir las fluctuaciones?

Figura 4. El cerebro establece la presión arterial a través de múltiples mecanismos que se refuerzan mutuamente. Los mecanismos de retroalimentación negativos son anulados de manera aguda. Cuando la demanda persiste, todos los mecanismos se reinician para operar en el nuevo nivel. La mayoría de las hormonas ilustradas aquí también son detectadas por el cerebro (flechas discontinuas) en regiones específicas que controlan las conductas que soportan el aumento de la presión. Por lo tanto, la aldosterona y la angiotensina II son detectadas por las regiones del cerebro que estimulan el apetito de sal y conducen el comportamiento de búsqueda de sal. Abreviaturas: CRH, hormona liberadora de corticotrofina; ACTH, hormona corticotropina adrenal; ANP, péptido atrio-natiurético. (Sterling 1988)

Una vez que el cerebro predice la demanda más probable, restablece la presión arterial para que coincida con ella. Para hacerlo, el cerebro modula directamente los tres efectores primarios:

1. el sistema nervioso indica al corazón que bombee más rápido
2. que los vasos sanguíneos se contraigan
3. que los riñones retengan sal y agua.

Estos mensajes neurales directos se refuerzan con señales adicionales que actúan en paralelo (Figura 4). Por ejemplo, el sistema neuronal que excita a los efectores primarios también libera múltiples hormonas que les envían el mismo mensaje. Se suprimen las hormonas que señalan el mensaje opuesto. Este patrón: múltiples señales que se refuerzan mutuamente que actúan sobre múltiples efectores que se refuerzan mutuamente, anula las diversas retroalimentaciones que se oponen al cambio.

Reconociendo tal fluctuación, algunos autores han propuesto la idea de que el hecho de cambiar los puntos de referencia se denomine "reostasis" (Mrosovsky, 1990). Los puntos de ajuste variables pueden describir ciertos casos, por ejemplo la elevación sostenida de la temperatura corporal en el caso de la fiebre, pero incluso aquí la temperatura responde a señales específicas que fluctúan de forma adaptativa.

Lo mismo se aplica a prácticamente todos los parámetros: temperatura, distribución de la sangre, niveles de hormonas, etc. Todos fluctúan con diferentes amplitudes y constantes de tiempo, y todas estas fluctuaciones comparten un único objetivo. Sin embargo, el objetivo no es la constancia, sino la variación coordinada para optimizar el rendimiento al menor costo. Esta es la idea central de la alostasis, cuyos principios esenciales se abordan a continuación (ver página siguiente).