Universidad Simon Fraser
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La endometriosis es causada por tejido endometrial fuera del útero. Explicamos por qué y cómo los humanos somos vulnerables a esta enfermedad, y nuevas perspectivas para comprenderla y tratarla. La endometriosis muestra evidencia de ser causada en parte por niveles relativamente bajos de testosterona durante el desarrollo fetal, que "programa" el desarrollo reproductivo femenino. Por el contrario, el síndrome de ovario poliquístico se asocia con niveles relativamente altos de testosterona en el desarrollo prenatal. Por tanto, estos dos trastornos pueden verse como "opuestos" entre sí en sus principales causas y correlaciones. De estas consideraciones se desprenden importantes conocimientos nuevos sobre el diagnóstico, el estudio y el tratamiento de la endometriosis. |
La endometriosis, una enfermedad que se encuentra en hasta el 10 por ciento de las mujeres, ha sido enigmática desde que se describió por primera vez. Una nueva teoría desarrollada por investigadores de la Universidad Simon Fraser sugiere que una hormona que antes se pasaba por alto, la testosterona, tiene un papel fundamental en su desarrollo. La investigación podría tener un impacto directo en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, lo que indica esperanza para las mujeres con endometriosis en todo el mundo.
La enfermedad es causada por el tejido endometrial que crece fuera del útero, generalmente en el área pélvica, donde contribuye al dolor, la inflamación y la infertilidad. Pero no está claro por qué algunas mujeres lo contraen y otras no.
La nueva investigación se basa en hallazgos recientes de que las mujeres con endometriosis se desarrollaron, como fetos en el útero de su madre, en condiciones de testosterona relativamente baja, en comparación con las mujeres sin endometriosis.
Según la teoría de los investigadores, esta baja testosterona 'programa' el sistema reproductivo de las mujeres en desarrollo para que exhiba el conjunto único de rasgos que está relacionado con la endometriosis, incluida la menarquia temprana, ciclos menstruales cortos, alta sensibilidad al dolor, alta inflamación y niveles alterados. de las hormonas que controlan la ovulación y el ciclo menstrual.
Los investigadores encontraron que su teoría está respaldada por una notable variedad de datos en la literatura, desde la genética y el desarrollo hasta la endocrinología, la morfología, la historia de la vida y la biología evolutiva, proporcionando así la primera explicación completa de los rasgos asociados con la endometriosis.
La teoría puede explicar casi todos los síntomas de la endometriosis como efectos posteriores de la testosterona baja en la vida temprana. Los hallazgos se presentan en dos artículos recientes publicados en Evolution, Medicine and Public Health y Evolutionary Applications.
"La testosterona baja en el desarrollo temprano es el correlato más fuerte conocido de la endometriosis, y sus efectos pueden explicar la mayoría de los síntomas de la endometriosis", dice el profesor de ciencias biológicas de SFU Bernard Crespi, presidente de investigación de Canadá y coautor del trabajo con la estudiante graduada Natalie Dinsdale . "Es más, la nueva teoría tiene implicaciones directas para el diagnóstico y tratamiento de la endometriosis".
Crespi señala que la testosterona aparentemente se ha pasado por alto en los estudios de endometriosis porque generalmente se considera una hormona 'masculina', aunque se sabe que también tiene efectos clave en las mujeres.
"Es muy común que los investigadores se centren en el estrógeno como hormona femenina y la testosterona como hormona masculina, pero en realidad, ambas son hormonas de importancia crítica en todos los seres humanos", dice Ben Trumble, profesor asistente de la Escuela de Humanidades. Evolución y cambio social en la Universidad Estatal de Arizona, que no estuvo asociado con estos estudios. "Aplaudo a los autores por ir más allá de este punto ciego hormonal binario y estudiar la gama completa de esteroides que pueden afectar la salud de las mujeres".
"Este trabajo establece la endometriosis como un trastorno endócrino del desarrollo, con raíces en la vida temprana", dice Crespi.
"También aclara la relación de la endometriosis con el síndrome de ovario poliquístico, un trastorno impulsado por niveles demasiado altos, en lugar de demasiado bajos, de testosterona prenatal. Demostramos que el síndrome de ovario poliquístico es esencialmente opuesto a la endometriosis en sus causas, correlaciones y síntomas principales . Como tal, este trabajo debería ayudar a transformar nuestra comprensión de ambos trastornos".
Resumen
Proporcionamos el primer análisis y síntesis de las bases evolutivas y mecanicistas del riesgo de endometriosis en humanos, estructurado en torno a las cuatro preguntas de Niko Tinbergen sobre fenotipos: historia filogenética, desarrollo, mecanismo y significado adaptativo.
La endometriosis, que se caracteriza por la proliferación de tejido endometrial fuera del útero, tiene sus raíces filogenéticas en la evolución de tres rasgos causalmente relacionados:
- Placentación altamente invasiva.
- Decidualización endometrial espontánea en lugar de impulsada por implantación.
- Proliferación e inflamación endometrial extensas y frecuentes impulsadas por estrógenos, seguidas de sangrado menstrual abundante.
La endometriosis está potenciada por estos rasgos y parece estar impulsada, aproximadamente, por niveles relativamente bajos de testosterona prenatal y posnatal.
La testosterona afecta el eje hipotalámico-pituitario-ovárico (HPO) en desarrollo y, a niveles bajos, puede resultar en una trayectoria alterada de los fenotipos reproductivos y fisiológicos que, en casos extremos, pueden mediar los síntomas de la endometriosis.
El síndrome de ovario poliquístico, por el contrario, se sabe por trabajos anteriores que está causado principalmente por niveles elevados de testosterona prenatal y posnatal, y muestra un conjunto de fenotipos opuestos a los que se encuentran en la endometriosis.
La hipótesis de que el riesgo de endometriosis es impulsado por niveles bajos de testosterona prenatal e implica la expresión extrema de algunos fenotipos reproductivos está respaldada por un conjunto de pruebas de genética, desarrollo, endocrinología, morfología e historia de vida. La hipótesis también proporciona información sobre por qué estos dos trastornos diamétricos que reducen el estado físico se mantienen en frecuencias tan altas en las poblaciones humanas.
Finalmente, las hipótesis descritas y evaluadas aquí conducen a numerosas predicciones comprobables y tienen implicaciones directas para el tratamiento y estudio de la endometriosis.
Modelo de cómo la testosterona prenatal media los riesgos de endometriosis y síndrome de ovario poliquístico, a través de los efectos sobre las principales hormonas que regulan el eje HPO femenino. Por tanto, la endometriosis y el síndrome de ovario poliquístico representan extremos de un continuo de efectos de programación de HPO impulsados por testosterona prenatal baja versus alta, respectivamente.
Marco teórico
Las enfermedades y los trastornos humanos tienen causas evolutivas últimas, así como próximas, mecanicistas.
Las causas evolutivas de la enfermedad incluyen legados evolutivos (que pueden limitar la adaptación y potenciar la mala adaptación), compensaciones (que pueden evitar la optimización de la estructura o función), desajustes con la modernidad (que pueden causar una mala adaptación a través de la divergencia entre fenotipos y entornos), conflictos genéticos (que pueden causar o generar un nuevo margen para la mala adaptación) y los beneficios para la reproducción que se combinan con los costos relacionados con la salud.
Los análisis integrados de las causas próximas y últimas de la enfermedad pueden profundizar la comprensión tanto de la etiología de la enfermedad como de los procesos evolutivos. Dichos estudios son especialmente importantes cuando las enfermedades son específicas o elaboradas por humanos y se derivan, en parte, de los efectos de la selección reciente a lo largo del linaje que conduce a los humanos modernos.
En este artículo, sintetizamos lo último con causas próximas en el estudio de la endometriosis.
En primer lugar, describimos los síntomas y las características diagnósticas de la endometriosis y revisamos las hipótesis anteriores sobre sus determinantes fisiológicos.
En segundo lugar, analizamos las bases de la endometriosis aplicando las cuatro preguntas de Niko Tinbergen para analizar fenotipos:
(1) filogenia e historia evolutiva
(2) desarrollo
(3) mecanismo
(4) significado adaptativo.
Abordar estas cuatro preguntas permite un análisis integrador e interdisciplinario de las causas y correlatos de la endometriosis y los rasgos que la caracterizan, en el contexto de comprender por qué y cómo persiste este trastorno en humanos dada su alta heredabilidad. Al hacerlo, también describimos, evaluamos y proporcionamos pruebas de una hipótesis desarrollada recientemente para una causa principal de endometriosis: que su desarrollo está impulsado por niveles relativamente bajos de testosterona en el desarrollo prenatal.
Endometriosis
La endometriosis se encuentra casi exclusivamente en mujeres. Para los propósitos de este artículo, usamos los términos 'mujeres' y 'hombres' (en el contexto de los humanos), para referirnos al sexo de los individuos de Homo sapiens que tienen XX y XY cromosomas sexuales respectivamente, con un gen SRY funcional en los machos. Existen otros complementos cromosómicos en humanos (como el mosaicismo XXY y XX / XY) pero no se consideran aquí. Estas definiciones se mantienen independientemente del género de un individuo, lo que involucra aspectos de la cultura.
La endometriosis, que se encuentra en el 5-10% de las mujeres en edad reproductiva, se caracteriza porque el tejido endometrial se establece y crece fuera del útero, más comúnmente en los ovarios, la cavidad pélvica, las trompas de Falopio o el área rectovaginal. Este tejido "ectópico" sufre cambios en el ciclo menstrual, como el endometrio "eutópico" situado normalmente, que prolifera bajo la influencia del estradiol y se descompone durante los períodos menstruales, pero sin medios para salir del cuerpo.
La endometriosis puede causar dolor pélvico severo, además de contribuir a reducir la fertilidad en una proporción sustancial de pacientes.
No existe cura, y el manejo generalmente implica amortiguar o apagar los estímulos estrogénicos que promueven la proliferación ectópica del tejido endometrial (así como el ciclo normal y la fertilidad), cirugía para extirpar las lesiones o histerectomía.
Se han propuesto dos hipótesis principales para ayudar a explicar la base próxima de la vulnerabilidad humana a la endometriosis.
Primero, como lo describió Sampson, quien originalmente describió y nombró la enfermedad, la endometriosis puede ser causada por "flujo retrógrado": células endometriales que se pierden durante la menstruación y se establecen ectópicamente. Esta hipótesis puede proporcionar sólo una explicación parcial de la endometriosis porque al menos el 90% de las mujeres experimentan algún grado de menstruación retrógrada, pero un porcentaje mucho menor desarrolla la enfermedad. Además, algunas células endometrióticas no son accesibles a través de la menstruación retrógrada.
En segundo lugar, el tejido endometrial ectópico puede derivar de células del sistema reproductor femenino (conducto de Müller) que experimentan diferenciación alterada, migración o ambas, durante el desarrollo temprano en el útero. Esta hipótesis puede explicar las lesiones ectópicas en diversos sitios corporales distintos de la cavidad peritoneal, así como (muy raramente) en los hombres (dado que los hombres tienen conductos de Müller en el desarrollo temprano), y es consistente con los resultados de algunos estudios histológicos. Sin embargo, se desconoce su validez general.
Por tanto, las causas próximas de la endometriosis siguen siendo enigmáticas, y sus causas evolutivas últimas no se han abordado previamente en detalle.
Proponemos aquí que las cuatro preguntas de Tinbergen, tomadas en conjunto en el contexto de los principios médicos evolutivos básicos, pueden proporcionar conocimientos novedosos y útiles sobre las causas y los tratamientos de la endometriosis.
*En el artículo original se desarrollan en profundidad cada uno de los aspectos mencionados.