Introducción

Circulan 4 serotipos del virus del dengue (DENV) por todo el mundo, causando un estimado de 390 millones de infecciones al año.^1-3 La mayor carga de enfermedad del dengue ocurre en el Sudeste de Asia y América Central y del Sur.⁴   En Brasil, el DENV es hiperendémico, con incidencia variable en todo el país.⁵   Aunque la mayoría de las infecciones primarias por DENV son asintomáticas o subclínicas,¹   el DENV puede provocar una enfermedad grave,²   particularmente con infección heterotípica secundaria.^3,6,7 El objetivo de una vacuna contra el dengue es ofrecer protección contra todos los serotipos de DENV.

Actualmente hay dos vacunas tetravalentes autorizadas, vivas atenuadas contra el dengue. CYD-TDV (Dengvaxia, Sanofi Pasteur), una vacuna contra el dengue de tres dosis derivada del virus de la fiebre amarilla, está autorizada en varios países y generalmente está indicada para personas de 9 a 45 años de edad.^8,9 Se observó un mayor riesgo de dengue grave después de la vacunación con CYD-TDV entre personas sin antecedentes de infección por dengue.^10,11 Por lo tanto, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda limitar el uso de CYD-TDV a personas previamente expuestas al dengue o, si no se dispone de pruebas de detección, a zonas en las que la enfermedad es endémica (con una seroprevalencia de al menos el 80% a los 9 años de edad).¹²

Recientemente, TAK-003, también conocido como Qdenga (Takeda), una vacuna contra el dengue de dos dosis derivada de DENV-2,¹³ recibió aprobación en Indonesia para personas de 6 a 45 años de edad,¹⁴ en el Unión Europea para personas de 4 años o mayores,¹⁵ y en Brasil para personas de 4 a 60 años de edad¹⁶; las aprobaciones fueron para el uso de la vacuna en personas independientemente de su estado serológico frente al dengue. Sigue habiendo una necesidad insatisfecha de una vacuna contra el dengue que ofrezca protección con una sola dosis en todo un amplio rango de edades, independientemente del estado serológico del dengue en la línea de base.

La vacuna Butantan-Dengue (Butantan-DV) es una vacuna candidata del dengue monodosis, viva, atenuada, tetravalente compuesta de virus vacunales que representan los cuatro serotipos de DENV análogos a la formulación TV003 desarrollada por los Institutos Nacionales de Salud.¹⁷ Numerosos estudios de fase 1 de TV003 han demostrado que la vacuna es inmunogénica, con un perfil de efectos secundarios generalmente aceptable.^18-22 En un ensayo de fase 2 en el que participaron adultos en Brasil, Butantan-DV provocó respuestas inmunes en los cuatro serotipos y tuvo un perfil de efectos secundarios generalmente aceptable, tanto en personas sin antecedentes de exposición al dengue y en aquellos que tenían antecedentes de exposición al dengue.²³

Aquí, los autores informan los hallazgos de eficacia y seguridad de 2 años de seguimiento en un estudio de fase 3 en curso para evaluar una dosis única de ButantanDV para la prevención de la infección por dengue sintomática y confirmada virológicamente en niños, adolescentes y adultos independientemente de su historia de exposición al dengue.

MÉTODOS

Diseño del ensayo, participantes y supervisión

DEN-03-IB es un ensayo de fase 3 en curso, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 5 años de seguimiento planificado, que se lleva a cabo en 16 sitios en Brasil. Los datos a nivel individual según la asignación de los grupos de ensayo se especificaron previamente para permanecer oculta hasta el final del ensayo; por lo tanto, los datos de seguridad a nivel de participante solo están disponibles de manera no ciega para miembros preespecificados del equipo de estudio y para el comité independiente de seguimiento de datos y seguridad externo. Los participantes eran elegibles si tenían 2 a 59 años de edad y estuvieran sanos o tuvieran enfermedad clínicamente controlada. Los criterios de exclusión clave incluyeron condiciones con inmunocompromiso, embarazo y recepción previa de la vacuna contra el dengue.

Los participantes fueron aleatorizados según la edad (de 2 a 6 años, de 7 a 17 años, y de 18 a 59 años) y en una proporción de 2:1 a recibir una dosis única de Butantan-DV o placebo. La inscripción se produjo desde febrero de 2016 hasta julio de 2019, empezando por el grupo de adultos y procediendo al resto de los grupos de edad de forma descendente después de que se realizaron análisis de seguridad provisionales por el comité de seguimiento de datos y seguridad.

El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con las guías de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas y fue aprobado por el Ministerio de Salud de Brasil. Los participantes o sus representantes legales proporcionaron consentimiento informado por escrito; se obtuvo el consentimiento para niños de 7 a 17 años. El comité de datos y de seguimiento de seguridad proporcionó vigilancia de la seguridad. El desarrollo del ensayo fue supervisado por el Instituto Butantan, que diseñó el protocolo y gestionó los datos.

Los investigadores y el personal del sitio proporcionaron comentarios sobre el diseño del ensayo y recogieron los datos. El manejo de datos adicionales y los análisis fueron respaldados por Merck Sharp y Dohme (una filial de Merck). Para mantener cegamiento de los participantes y los investigadores a los datos de este ensayo en curso, los autores que participaron en el seguimiento de los participantes tenían acceso limitado a los datos del ensayo. Los autores que no participaron en el seguimiento de los participantes tuvieron acceso completo a los datos. Los autores avalan la integridad y exactitud de los datos y la fidelidad del ensayo al protocolo.

Aleatorización y cegamiento

Las secuencias de aleatorización generadas por computadora para cada estrato de edad se ingresaron en un sistema electrónico de aleatorización central por un estadístico independiente. Las jeringas que contienen vacuna o placebo fueron preparadas por un farmacéutico del ensayo que estaba consciente del contenido de la jeringa y no estaba involucrado en las evaluaciones posteriores de los participantes. Otro personal del sitio, el equipo de manejo de datos y los participantes desconocían las asignaciones y los datos del grupo durante el ensayo.

Procedimientos

Se obtuvo una muestra de sangre antes de la inyección con vacuna o placebo para determinar retrospectivamente el estado serológico del dengue de los participantes al inicio del estudio con el uso de una prueba de neutralización de reducción viral validada con un límite de neutralización del 60% (VRNT₆₀₎.^21,24

La exposición anterior a cualquier serotipo de DENV se definió como un título inicial de VRNT₆₀ frente a cualquiera de los cuatro serotipos por encima del límite inferior de cuantificación (es decir, ≥18 para DENV-1, ≥15 para DENV-2, ≥12 para DENV-3, o ≥13 para DENV-4). En la misma visita (día 0), se administró una dosis única de 0,5 ml de Butantan-DV o placebo por vía subcutánea.

Se pidió a los participantes que completaran un diario de paciente para registrar los eventos adversos durante los 21 días posteriores a la inyección. Se realizó una visita de seguimiento en la semana 4 a todos los participantes. Los contactos de seguimiento para comprobar la ocurrencia de eventos adversos y la posibilidad de dengue fueron realizados al menos mensualmente por medios de comunicación electrónica, por teléfono, o en persona durante los 2 años del período de seguimiento.

Descripción de la vacuna

Butantan-DV está compuesta por virus vaccinales atenuados para DENV-1, DENV-3 y DENV-4 (rDENV1Δ30, rDENV3Δ30/31 y rDENV4Δ30) y un virus vacunal quimérico que contiene genes DENV-2 que codifican la premembrana (prM) y proteínas de la envoltura (E) en el entorno DENV-4 atenuado (rDENV2/4Δ30[ME]).¹⁷

La vacuna fue producida, formulada y liofilizada en el Instituto Butantán. El producto liofilizado se reconstituyó con buffer fosfato. Cada dosis de 0,5 ml de Butantan-DV estuvo dirigida a administrar 10³ unidades formadoras de placa de cada cepa de virus vacunal. La dosis de placebo contenía 0,5 ml de medio Leibovitz personalizado que había sido preparado a doble concentración, liofilizado y reconstituido con buffer fosfato.

Evaluaciones de eficacia y puntos finales

La eficacia de la vacuna se evaluó en base al dengue sintomático y virológicamente confirmado que ocurre más de 28 días después de la inyección. Se instruyó a los participantes a buscar al equipo del ensayo si tenían fiebre u otros síntomas que podrían estar presentes en un caso de dengue. Se recolectó la muestra de sangre, preferiblemente dentro de los 9 días después del inicio de los síntomas, para evaluar la posibilidad de dengue. La confirmación virológica y la determinación del serotipo se realizaron con el uso de un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa de cuatro complejos.²⁵ Se calculó la eficacia de la vacuna según la exposición previa al dengue para participantes que tenían un estado serológico de dengue al inicio del estudio (es decir, aquellos que tenían resultados de VRNT₆₀ antes de la inyección).

Aquí los autores informan el análisis de eficacia de la vacuna preespecificada a partir de 2 años de seguimiento para cada participante. El criterio de valoración principal de eficacia fue dengue sintomático y virológicamente confirmado más de 28 días después de la inyección, independientemente de la exposición previa al dengue. Los puntos finales claves secundarios incluyeron dengue virológicamente confirmado más de 28 días después de la inyección según el estado serológico del dengue al inicio y según el serotipo viral del dengue. Un análisis de subgrupos determinó la eficacia de la vacuna según el grupo de edad.

Evaluaciones de seguridad y puntos finales

Las evaluaciones de seguridad incluyeron el monitoreo de los eventos adversos solicitados (sitio de administración y sistémico) y no solicitados que ocurrieron dentro de los 21 días después de la inyección. Los eventos adversos no solicitados, incluidos eventos adversos graves, se registraron durante todo el período de seguimiento.

Los participantes registraron los eventos adversos en un diario durante 21 días después de la inyección y del evento adverso informado mediante llamadas telefónicas periódicas; los investigadores evaluaron los eventos adversos en cuanto a gravedad y causalidad respecto a la vacuna o al placebo. En este ensayo, todos los eventos adversos que presentaron una relación causal razonable con la vacuna o el placebo se consideraron como reacciones adversas y se refieren como eventos adversos relacionados con la vacuna o el placebo en este informe.

Se solicitó el criterio de valoración principal de seguridad (sitio de administración y sistémico) y los eventos adversos no solicitados relacionados con la vacuna o el placebo el día 21 en participantes de 2 a 59 años de edad independientemente de la exposición previa al dengue. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron los eventos adversos solicitados y no solicitados relacionados con la vacuna o el placebo el día 21 según el estado serológico del dengue al inicio del estudio y según el grupo de edad y la frecuencia de eventos adversos no solicitados relacionados a la vacuna o el placebo después del día 22.

Análisis estadístico

Para calcular el tamaño de la muestra para el análisis del criterio de valoración principal (eficacia de la vacuna), utilizaron la fórmula desarrollada por Blackwelder²⁶ con aproximación Poisson (ver el protocolo y Métodos Suplementarios). El análisis primario de eficacia fue realizado en la población por protocolo, que incluyó a todos los participantes elegibles que no habían utilizado medicamentos restringidos y habían proporcionado consentimiento informado por escrito, se sometieron a aleatorización y recibieron la vacuna asignada o placebo de acuerdo con el manejo y las condiciones de administración recomendadas por el fabricante.

La eficacia de la vacuna se determinó con el uso de la siguiente fórmula: eficacia de la vacuna = [1−(1+s)θ]÷[1−θ], en la que s es la relación entre los tiempos de seguimiento en el grupo de control y en el grupo de vacuna y θ es la proporción de todos los casos de dengue que ocurrieron en el grupo de la vacuna. La eficacia de la vacuna se calculó con el uso de la aproximación condicional descrita por Chan y Bohidar,²⁷ con intervalos de confianza calculados con el uso del método de Blaker²⁸ (ver Métodos complementarios).

Se consideró que se había cumplido el criterio de valoración de la eficacia de la vacuna si el límite inferior del intervalo de confianza bilateral del 95% fue superior al 25 % para la enfermedad por DENV causada por cualquier serotipo (combinado) para el punto final primario o causado por cada serotipo (por separado) para los puntos finales secundarios. La eficacia de la vacuna se calculó sobre la base de 2 años de seguimiento para cada participante.

Los análisis de seguridad se realizaron en la población tratada (todos los participantes que se habían sometido a la aleatorización y recibieron al menos una dosis de vacuna o placebo y se evaluaron según la inyección que realmente recibieron). Se resumieron los resúmenes descriptivos, la frecuencia de eventos adversos relacionados con la vacuna o el placebo hasta el día 21 después de la inyección y la frecuencia de eventos adversos no solicitados relacionados con la vacuna o el placebo a través de 2 años de seguimiento.

RESULTADOS

Participantes

Un total de 16.235 participantes fueron aleatorizados y recibieron la vacuna (10.259 participantes) o placebo (5976 participantes). La población de eficacia del protocolo incluyó 10,215 en el grupo de la vacuna y 5947 en el grupo del placebo. Las características de los participantes al inicio del estudio fueron generalmente similares en los dos grupos y eran generalmente representativos de personas en riesgo de enfermedad del dengue en Brasil.

Aproximadamente un tercio de los participantes estaban inscritos en cada uno de los tres grupos de edad, según el protocolo. Casi la mitad de los participantes (47,3% en el grupo vacuna y 45,2% en el grupo de placebo) no tenían evidencia de exposición previa a cualquier serotipo de DENV. Las características de cada grupo de edad en la línea de base fueron en general consistentes con la población general. Sin embargo, tanto en el grupo de la vacuna y en el grupo placebo, un mayor porcentaje de participantes con evidencia de exposición a dengue previo se observó en los grupos de mayor edad (7 a 17 años y 18 a 59 años) que en el grupo de edad más joven (de 2 a 6 años).

Incidencia de dengue sintomático virológicamente confirmado

Durante 2 años de seguimiento, 135 participantes tuvieron dengue confirmado virológicamente que ocurrió más de 28 días después de la inyección: 59 casos de DENV-1 y 76 casos de DENV-2. No se observaron casos de DENV-3 o DENV-4.

Eficacia

Durante el seguimiento de 2 años, la eficacia de la vacuna contra cualquier serotipo de DENV fue del 79,6% (IC 95%, 70,0 a 86,3). Los criterios de valoración secundarios de eficacia de la vacuna de serotipo específico fueron del 89,5 % (IC 95%, 78,7 a 95,0) contra DENV-1 y 69,6% (IC 95%, 50,8 a 81,5) contra DENV-2.

Con respecto al estado serológico inicial del dengue, la eficacia de la vacuna contra cualquier serotipo fue del 73,6% (IC 95%, 57,6 a 83,7) entre participantes sin evidencia de exposición previa al dengue (7516 participantes) y 89,2% (IC 95%, 77,6 a 95,6) entre aquellos con evidencia de exposición previa al dengue (8017 participantes).

La eficacia de la vacuna contra cualquier serotipo de DENV independientemente del estado serológico del dengue al inicio del estudio, por grupo de edad, fue del 80,1% entre los participantes 2 a 6 años de edad (IC 95%, 66,0 a 88,4), 77,8% entre los de 7 a 17 años (IC 95%, 55,6 a 89,6), y 90,0% entre los de 18 a 59 años de edad (IC 95%, 68,2 a 97,5).

Seguridad

El porcentaje de participantes con efectos adversos graves que ocurren dentro de los 21 días posteriores a la inyección fue similar en los dos grupos. Los eventos adversos graves ocurrieron en 20 participantes en el grupo de la vacuna (0,2%) y en 8 participantes en el grupo placebo (0,1%). Se produjo una muerte que no estuvo relacionada con la vacuna o el placebo (según la evaluación del investigador) dentro de los 21 días posteriores a la inyección.

El porcentaje de participantes con eventos adversos graves en el período de seguimiento a 2 años fue del 3,9% en el grupo de la vacuna y del 4,0% en el grupo de placebo. Hubo 16 muertes en el período de seguimiento de 2 años: 9 en el grupo de la vacuna y 7 en el grupo del placebo. Ninguna de las muertes fue considerada por los investigadores que fue causada por el dengue o relacionadas a la vacuna o al placebo.

Dentro de los 21 días posteriores a la inyección, tres participantes del grupo de la vacuna y dos participantes en el grupo placebo tuvieron eventos adversos graves que se consideraban relacionados con la vacuna o placebo. Dos participantes adicionales tuvieron eventos adversos graves relacionados con la vacuna o el placebo que ocurren a los 22 días o más después de la inyección, para un total de siete eventos adversos graves relacionados con la vacuna o el placebo (es decir, parálisis de Bell, broncoespasmo, parálisis facial, síndrome de Guillain-Barré, neuropatía periférica, trombosis del seno transverso e infección viral) en los 2 años de seguimiento.

Las asignaciones de los grupos de ensayo con respecto a los datos de seguridad a nivel de participante permanecen ocultas; sin embargo, el comité de seguimiento de datos y seguridad revisó todos los eventos adversos graves y no recomendó el desenmascaramiento de los datos de seguridad, en cualquier caso.

La mayoría de los eventos adversos solicitados y no solicitados que ocurrieron dentro de los 21 días posteriores a la inyección fueron de gravedad leve a moderada. El porcentaje de participantes con eventos adversos sistémicos solicitados, relacionados con vacunas o placebo fueron mayores entre quienes recibieron la vacuna (58,3%) que entre quienes recibieron placebo (45,6%).

El evento adverso solicitado relacionado con el lugar de administración de la vacuna o el placebo más informado fue el dolor en el lugar de administración informado por el 14,9% de los participantes en el grupo vacunado y por un 11,1% de los del grupo placebo. Los eventos adversos sistémicos, relacionados con la vacuna o con el placebo solicitados más reportados fueron dolor de cabeza (reportado por el 36,4% de los participantes en el grupo de vacuna y por el 30,9% de los del grupo placebo), fatiga (reportada por 19,3% y 15,1%, respectivamente), y erupción (reportada por el 22,5% y 4,2%, respectivamente). El porcentaje de participantes con eventos adversos sistémicos solicitados, relacionados con vacunas o placebo tendieron a ser mayores según aumentaba la edad de los participantes.

DISCUSIÓN

Una dosis única de Butantan-DV fue eficaz en niños, adolescentes y adultos de todas las edades en un rango de 2 a 59 años en este estudio de fase 3 en curso. Se cumplió el criterio principal de eficacia, con una eficacia de la vacuna de aproximadamente el 80% para la protección contra el dengue sintomático confirmado virológicamente durante 2 años de seguimiento.

Los eventos adversos sistémicos solicitados, relacionados con la vacuna o el placebo fueron informados con mayor frecuencia por receptores de Butantan-DV que, por los receptores de placebo, un hallazgo similar al perfil de seguridad descrito en el ensayo de fase 2.²³

Aproximadamente la mitad de los participantes en este ensayo no tenía evidencia de exposición al dengue previo al inicio del estudio, lo que permitió evaluaciones sólidas de la eficacia y seguridad de la vacuna en esta población. Luego de 2 años de seguimiento, la eficacia de la vacuna fue cercana al 74% en participantes sin evidencia de exposición previa al dengue. Las evaluaciones anteriores de la vacuna del dengue CYD-TDV basada en la fiebre amarilla mostró un mayor riesgo de dengue grave después de la vacunación en personas sin exposición previa al dengue,¹⁰ un hallazgo que destaca la necesidad de inclusión de esta población en estudios de vacunas contra el dengue.

En el corriente ensayo, los autores inscribieron a un porcentaje sustancial de participantes sin exposición previa al dengue a quienes planearon hacer un seguimiento para una proyección de 5 años en un país donde el dengue es endémico, permitiendo así una evaluación cuidadosa de la eficacia y seguridad de la vacuna en esta población.

El efecto del estado serológico del dengue al inicio del estudio sobre la eficacia y seguridad de la vacuna es particularmente importante para los niños pequeños, que tienen menos probabilidades de haber tenido exposición previa al dengue al momento de la vacunación. En estudios previos de CYD-TDV, la eficacia de la vacuna fue menor entre los niños pequeños (<9 años de edad) que entre los niños de 9 años de edad o más, que no tenían tanta probabilidad de ser seronegativos.¹¹

Además, los niños entre 2 y 5 años de edad seronegativos tenían un mayor riesgo de hospitalización o dengue grave después de la vacunación CYD-TDV.¹⁰ En el ensayo actual, aproximadamente un tercio de los participantes tenían entre 2 y 6 años de edad, el 81% de los cuales no había tenido exposición previa al dengue, lo que hace que este grupo de edad sea un objetivo ideal de la vacunación para proteger contra la primera infección.

Después de 2 años de seguimiento, la eficacia de la vacuna entre niños de 2 a 6 años de edad sin exposición previa al dengue fue del 73%, un hallazgo similar al de los grupos de mayor edad. Además, no se identificaron preocupaciones de seguridad entre los tres grupos de edad independientemente de la exposición al dengue. Será importante un seguimiento a más largo plazo del grupo de edad más joven para evaluar la durabilidad de la protección conferida por Butantan-DV y la gravedad de cualquier infección irruptiva después de la vacunación.

Una dosis única de Butantan-DV ofrece protección contra dengue sintomático, confirmado virológicamente durante el período de seguimiento.

En ensayos anteriores, una segunda dosis de Butantan-DV o TV003 administrada a los 6 o 12 meses no indujo viremia de la vacuna o un refuerzo sustancial de respuesta de anticuerpos.^19-21,23 Por lo tanto, el esquema de dosis única del Butantan-DV se adelantó hasta el ensayo actual de fase 3. La utilidad, si la hubiera, de una dosis de refuerzo administrada después de un período prolongado (>12 meses) no se conoce actualmente.

La vacuna contra el dengue de dosis única tiene varias ventajas. La protección de la enfermedad después de una dosis de vacuna puede ser especialmente importante para viajeros o para una respuesta al brote cuando se requiere una protección rápida. Un esquema de una dosis elimina el tiempo entre dosis en las que una persona puede tener inmunidad parcial o incompleta. Además, una vacuna de una sola dosis puede facilitar la logística y las consideraciones económicas, simplificar la programación de vacunas y aumentar la captación.

El perfil de seguridad de Butantan-DV aquí es consistente con lo mostrado en un ensayo anterior de fase 2 de Butantan-DV²³ y numerosos estudios de fase 1 de la vacuna análoga TV003.^18-22 La incidencia de erupción entre los vacunados de Butantan-DV en este ensayo fue numéricamente inferior (23%) al observado en el ensayo de fase 2 de Butantan-DV (45 a 65%).²³ No se conocen las razones de las diferencias entre los ensayos en la incidencia de erupción observada, y las características demográficas de los participantes o su estado serológico de dengue al inicio del estudio podría afectar los resultados.

El ensayo de fase 2 se llevó a cabo en una zona donde la mayoría de la población no había tenido exposición previa al dengue y la erupción fue observada con mayor frecuencia entre los participantes que no tuvieron exposición previa al DENV (65%) que entre aquellos que tenían antecedentes de exposición (45%).²³ Además, la percepción del observador puede desempeñar un papel. En este ensayo, el participante o los padres informaron sobre la erupción; en el ensayo de fase 2, un médico del ensayo informó sobre la erupción.

Este ensayo tuvo varias limitaciones. No se observaron casos de DENV-3 o DENV-4 durante el período de seguimiento, impidiendo así la evaluación de la eficacia de la vacuna contra estos serotipos. La ausencia de DENV-3 y DENV-4 se corresponde con la menor circulación de estos serotipos de DENV en Brasil durante el período de prueba.^29-32 Aunque numerosos serotipos de DENV cocirculan e infectan a una amplia gama de poblaciones, DENV-1 y DENV-2 puede estar más comúnmente asociado con enfermedad y (en el caso de DENV-2) resultados clínicos graves ^33,34 y son los serotipos contra los que el ensayo de la vacuna mostró protección.

Se necesita explorar el efecto de la inmunidad preexistente de otros flavivirus (es decir, los virus que causan Zika y fiebre amarilla) en caso de infección posterior por DENV o la vacunación Butantan-DV. El brote a gran escala de Zika en Brasil puede haber impulsado tasas de incidencia más bajas de dengue en 2016 hasta 2018,^35,36 poco después del inicio de este ensayo. La incidencia del dengue con signos de alerta y dengue grave durante el período de seguimiento de 2 años fue bajo tanto en el grupo de vacuna como en el de placebo, un hallazgo que refleja las tasas generales más bajas de casos de dengue confirmados virológicamente, lo que impide realizar análisis significativos y potencialmente resultando en el desenmascaramiento de los datos en este estudio en curso.

Las pruebas serológicas para el dengue capturan inherentemente anticuerpos con reacción cruzada^37-39; por lo tanto, comprender los efectos de tipos específicos de inmunidad al inicio del estudio sobre la eficacia de la vacuna no es posible en este momento. Los autores informaron los resultados preespecificados de los dos años iniciales del ensayo; las evaluaciones continuas a lo largo de 5 años de seguimiento, tal como lo recomienda la OMS,⁴⁰ tienen como objetivo proporcionar conocimientos a largo plazo sobre seguridad y eficacia.

En este ensayo de fase 3, una sola administración de Butantan-DV demostró tener un efecto favorable de perfil de seguridad y ser eficaz en la prevención de dengue sintomático y virológicamente confirmado causado por DENV-1 y DENV-2, independientemente de la exposición previa al dengue, durante un período de 2 años de seguimiento. Estos datos respaldan el desarrollo continuo de Butantan-DV para la prevención de enfermedad del dengue en adultos y niños.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa