Científicos clínicos y científicos del Centro Nacional del Cáncer de Singapur (NCCS) y el Instituto del Genoma de Singapur (GIS) de A * STAR, en colaboración con el Hospital General de Singapur (SGH), el Sistema de Salud de la Universidad Nacional, la Facultad de Medicina de Duke-NUS, la Universidad Tecnológica de Nanyang , y colaboradores de China, Malasia, Tailandia y Filipinas, han descrito un panorama genómico dinámico de heterogeneidad tumoral en el carcinoma hepatocelular (CHC).
Esta investigación proviene de una de las cohortes prospectivas más grandes de HCC conocida como el estudio Medicina de precisión en cáncer de hígado en la Red Asia-Pacífico (PLANet). Estos nuevos hallazgos de PLANet se publicaron recientemente en la revista National Science Review (NSR) [1].
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Resumen La heterogeneidad intratumoral (ITH) es un desafío clave en el tratamiento del cáncer, pero los estudios anteriores se han centrado principalmente en las alteraciones genómicas sin explorar la heterogeneidad fenotípica (transcriptómica e inmune). Utilizando una de las cohortes quirúrgicas prospectivas más grandes para el carcinoma hepatocelular (HCC) con muestreo de múltiples regiones, secuenciamos genomas completos y transcriptomas emparejados de 67 pacientes con HCC (331 muestras). Descubrimos que mientras que la ITH genómica era bastante constante en todos los estadios TNM, la ITH fenotípica tenía una trayectoria muy diferente y se diversificaba rápidamente en los pacientes en estadio II. Lo más sorprendente es que se encontró que el 30% de los pacientes contenían más de un subtipo transcriptómico dentro de un solo tumor. Se encontró que dicha ITH fenotípica es mucho más informativa para predecir la supervivencia del paciente que la ITH genómica y explica la escasa eficacia de las terapias sistémicas de un solo objetivo en el CHC. Tomados en conjunto, no solo revelamos un panorama dinámico sin precedentes de heterogeneidad fenotípica en el HCC, sino que también destacamos la importancia de estudiar la evolución fenotípica en todos los tipos de cáncer. |
Figura 1: Los carcinomas hepatocelulares (CHC) se diversifican durante la evolución del tumor, lo que lleva a múltiples subtipos coexistentes en una proporción significativa de CHC que requerirán terapias sistémicas combinadas para tratar la enfermedad. Crédito: Instituto del Genoma de Singapur de A * STAR
El CHC es el séptimo cáncer más común en todo el mundo, pero la cuarta causa principal de muerte por cáncer a nivel mundial debido a su alta tasa de mortalidad [2].
Sorprendentemente, un 80% desproporcionado de la carga de morbilidad recae sobre las poblaciones asiáticas. A pesar de muchos esfuerzos, actualmente no existe un biomarcador predictivo validado para las terapias sistémicas en el CHC y la eficacia del tratamiento sigue siendo escasa.
Para abordar esta necesidad clínica insatisfecha, se otorgó fondos a un equipo colaborativo multidisciplinario y multiinstitucional para establecer el Programa insignia de investigación clínica y traslacional (TCR) en cáncer de hígado, que cuenta con el apoyo de fondos de la Fundación Nacional de Investigación de Singapur y es administrado por el Consejo Nacional de Investigaciones Médicas (NMRC) del Ministerio de Salud de Singapur [3].
En este programa, el estudio PLANet se inició para inscribir una cohorte de pacientes prospectivos con CHC que trabajaba con el Grupo de Ensayos del Carcinoma Hepatocelular de Asia-Pacífico (AHCC) en varios países asiáticos.
Específicamente, PLANet tiene como objetivo comprender las diversidades moleculares dentro de un tumor conocido como heterogeneidad intratumoral (ITH), así como cómo podemos utilizar dicha comprensión para guiar la estratificación y el tratamiento de los pacientes en el CHC. En 2017, el grupo descubrió que el HCC tiene una amplia gama de ITH genéticos entre los pacientes [4].
El estudio y sus hallazgos
El estudio actual se basa en una cohorte de 67 pacientes de cuatro países asiáticos del estudio PLANet y es el primer estudio de ITH en capas de datos multiómicos (genoma, transcriptoma, inmunoma) en HCC.
Los investigadores encontraron variaciones en diferentes regiones del mismo tumor para los perfiles genéticos (mutación del ADN) y transcriptómicos (expresión del ARN). En particular, encontraron que el nivel de tales variaciones difiere entre los pacientes y más del 30% de los pacientes muestran una ITH transcriptómica alta donde un solo tumor podría contener múltiples subtipos transcriptómicos.
Este proceso dinámico y evolutivo en el HCC ayuda a explicar la mala respuesta a la terapia sistémica en el HCC, donde las terapias que se dirigen a un solo grupo de dianas moleculares no son suficientes. Utilizando la cohorte PLANet, los autores demostraron cómo las terapias combinadas pueden potencialmente abordar el alto ITH para aumentar las tasas de respuesta al tratamiento para el HCC.
Los descubrimientos de esta investigación proporcionan un fundamento científico novedoso para el desarrollo de terapias innovadoras para el HCC. En la siguiente fase, el grupo se centrará en cómo mejorar el resultado del tratamiento del cáncer de hígado al enfocarse en esta heterogeneidad que evoluciona dinámicamente.
El estudio PLANet también ha proporcionado a los investigadores y médicos un atlas para evaluar la historia evolutiva del cáncer de hígado. Dicha información genómica proporcionará una base sólida para comprender cómo los pacientes individuales podrían responder de manera diferente a los tratamientos farmacológicos, lo que permitirá un enfoque de medicina de precisión para tratar a los pacientes de manera diferente en el futuro.
Los datos de este estudio ahora están disponibles públicamente a través del Portal de datos de oncología de Singapur (OncoSG) [5], que permite la integración, visualización, análisis e intercambio de conjuntos de datos de genómica del cáncer generados en Singapur.
El Dr. Zhai Weiwei, ex investigador principal de GIS que codirigió este trabajo, señaló: “Este estudio describió el primer panorama completo de heterogeneidad tumoral en el CHC, proporcionando una base sólida que aprovecha la evolución del tumor para el pronóstico y el tratamiento del paciente”.
El profesor Pierce Chow, autor principal del estudio, investigador principal general de PLANet y consultor principal del Departamento de Cirugía Hepatopancreatobiliar / Trasplante de la División de Cirugía y Oncología Quirúrgica de SGH y NCCS dijo: “He tratado el HCC durante más de 20 años y hemos realizado ensayos clínicos multinacionales en este cáncer, pero el CHC sigue siendo una neoplasia maligna muy desafiante. Se requieren avances científicos significativos para mejorar aún más los resultados de los pacientes y nuestros hallazgos actuales brindan un paso importante en esta dirección".
Referencias
- Zhai, W. et al. Dynamic phenotypic heterogeneity and the evolution of multiple RNA subtypes in Hepatocellular Carcinoma: the PLANET study. Natl. Sci. Rev. (2021) doi:10.1093/nsr/nwab192
- Singal, A. G., Lampertico, P. & Nahon, P. Epidemiology and surveillance for hepatocellular carcinoma: New trends. J. Hepatol. 72, 250–261 (2020)
- SingHealth clinician scientists win national grant to research brain tumours, liver cancer. http://www.sgh.com.sg:80/news/awards/singhealth-clinician-scientists-win-national-grant-to-research-brain-tumours-liver-cancer
- Zhai, W. et al. The spatial organization of intra-tumour heterogeneity and evolutionary trajectories of metastases in hepatocellular carcinoma. Nat. Commun. 8, 4565 (2017)
- OncoSG. https://src.gisapps.org/OncoSG_public/study/summary?id=GIS041