Introducción

La obesidad está asociada con una serie de enfermedades crónicas no transmisibles (ENT), como la diabetes tipo 2, la enfermedad coronaria, la enfermedad renal crónica y el asma. Aunque también se supone que la obesidad causa muerte prematura, esta asociación no cumple con varios de los criterios de Bradford Hill para la causalidad.

1. En primer lugar, el posible riesgo atribuible de muerte es pequeño (<5%). 
    
2. En segundo lugar, la dosis-respuesta el gradiente entre el índice de masa corporal (IMC) y la mortalidad tiene forma de U con el sobrepeso (y posiblemente el nivel de obesidad I) como mínimos.
    
3. En tercer lugar, la evidencia de modelos animales proviene principalmente de ratones que han sido alimentados con dietas altas en grasas; a diferencia de los humanos, estos animales normalmente no tenían grasa como parte de su dieta típica y, por lo tanto, los experimentos no son potencialmente análogos a los de los humanos.
    
4. En cuarto lugar, la evidencia de que las personas con obesidad viven más que sus contrapartes delgadas en poblaciones con afecciones agudas o crónicas y una edad más avanzada es notablemente consistente. Por lo tanto, es posible que en lugar de ser un factor de riesgo para las ENT, la obesidad sea en realidad un factor protector. respuesta al desarrollo de la enfermedad.

Los vínculos putativos entre la obesidad y los resultados adversos a menudo se atribuyen a dos mediadores potenciales: la inflamación crónica y la hiperinsulinemia.

Estas características se han asociado con varias ENT, incluida la obesidad, así como la diabetes tipo 2, la enfermedad cardiovascular y la enfermedad renal crónica. Los datos existentes sobre la asociación de la obesidad con la inflamación crónica y / o la hiperinsulinemia son principalmente transversales, por lo que es difícil confirmar la dirección de cualquier causalidad.

Esta revisión sistemática y metanálisis resume la evidencia sobre la temporalidad de la asociación entre un IMC más alto e inflamación crónica y / o hiperinsulinemia. Presumimos que los cambios en la inflamación crónica y la hiperinsulinemia precederían a los cambios en un IMC más alto.

Importancia

La obesidad está asociada con una serie de enfermedades crónicas no transmisibles y se supone que causa una muerte prematura.

Objetivo

Resumir la evidencia sobre la temporalidad de la asociación entre un mayor índice de masa corporal (IMC) y 2 mediadores potenciales: inflamación crónica e hiperinsulinemia.

Se realizaron búsquedas en las fuentes de datos MEDLINE (1946 al 20 de agosto de 2019) y Embase (de 1974 al 19 de agosto de 2019), aunque solo se incluyeron los estudios publicados en 2018 debido al alto volumen de resultados. El análisis de datos se realizó entre enero de 2020 y octubre de 2020.

Selección de estudios y medidas

Se seleccionaron estudios longitudinales y ensayos clínicos aleatorizados que midieron el nivel de insulina en ayunas y / o un marcador de inflamación e IMC con al menos 3 puntos de tiempo proporcionales.

Extracción y síntesis de datos

Las pendientes de estos marcadores se calcularon entre puntos de tiempo y se estandarizaron. Las pendientes estandarizadas se meta-regresaron en períodos posteriores (período 2) con pendientes estandarizadas en períodos anteriores (período 1). Se evaluaron los elementos basados ​​en la evidencia que podrían indicar un riesgo de sesgo.

Resultados

De 1865 registros, se identificaron 60 estudios elegibles con 112 cohortes de 5603 participantes. La mayoría de las pendientes estandarizadas fueron negativas, lo que significa que los participantes en la mayoría de los estudios experimentaron disminuciones en el IMC, el nivel de insulina en ayunas y el nivel de proteína C reactiva.

La asociación entre el nivel de insulina en ayunas del período 1 y el IMC del período 2 fue positiva y significativa (β = 0.26; IC del 95%, 0.13-0.38; I2 = 79%): por cada unidad de cambio de DE en el nivel de insulina del período 1, hubo una consiguiente cambio asociado en 0,26 unidades de DE en el período 2 BMI.

La asociación del nivel de insulina en ayunas del período 1 con el IMC del período 2 siguió siendo significativa cuando se agregó al modelo el nivel de proteína C reactiva del período 1 (β = 0,57; IC del 95%, 0,27-0,86).

En este modelo bivariable, el nivel de proteína C reactiva del período 1 no se asoció significativamente con el IMC del período 2 (β = –0,07; IC del 95%, –0,42 a 0,29; I2 = 81%).

Gráfico de burbujas de asociaciones temporales entre cambios en el período 1 y el período 2

A, El cambio del período 2 en el índice de masa corporal (IMC) (o pendiente estandarizada) se regresa al cambio del período 1 en la insulina. B, El cambio de insulina en el período 2 retrocede hasta el cambio de IMC en el período 1. La línea de tendencia plana en el panel B sugiere que no hay asociación entre el cambio en el IMC del período 1 y el cambio en la insulina del período 2. La línea de tendencia diagonal en el panel A apoya una asociación positiva y temporal entre el cambio del período 1 en la insulina y el cambio del período 2 en el IMC. El tamaño de los círculos se basa en el inverso del SE de cada cohorte.

Discusión

Esta revisión sistemática y metanálisis sugiere que es más probable que las disminuciones en la insulina en ayunas precedan a la disminución del peso a que las disminuciones en el peso precedan a los niveles decrecientes en la insulina en ayunas.

Después de tener en cuenta la asociación entre los niveles anteriores de insulina en ayunas y la probabilidad subsiguiente de aumento de peso, no hubo evidencia de que la inflamación precediera al aumento de peso posterior.

Esta secuencia temporal (en la que los cambios en la insulina en ayunas preceden a los cambios en el peso) no es consistente con la afirmación de que la obesidad causa ENT y muerte prematura al aumentar los niveles de insulina en ayunas.

Apoyo de otros estudios

En pacientes con diabetes tipo 2, los ECA han encontrado que la introducción de insulina y sulfonilureas exógenas (que aumentan la producción de insulina endógena) en comparación con dosis más bajas o sin tratamiento farmacológico produce aumentos de peso. Algunos pacientes con diabetes tipo 1 omiten o reducen deliberadamente sus inyecciones de insulina. De manera similar, los informes posteriores a la cirugía bariátrica indican consistentemente que los niveles de insulina disminuyen antes que el peso en pacientes sometidos a cirugía bariátrica. 

Por lo tanto, el hallazgo de que los cambios en los niveles de insulina tienden a preceder a los cambios de peso y no al revés previamente demostrado en 3 escenarios diferentes. Hasta donde sabemos, no hay evidencia clínica que demuestre que el aumento o la pérdida de peso preceda a los aumentos o disminuciones de la insulina endógena.

Importancia de los hallazgos

La obesidad como causa de muerte prematura no cumple con varios de los criterios de causalidad de Bradford Hill: la fuerza de la asociación es pequeña; la consistencia del efecto en las poblaciones mayores y / o enfermas favorece la obesidad; y el gradiente biológico tiene forma de U, con sobrepeso y obesidad nivel 1 asociados al menor riesgo; y si la hiperinsulinemia se considera el mediador, entonces la secuencia temporal es incorrecta.

La resistencia a la insulina, una causa y consecuencia de la hiperinsulinemia, conduce a la diabetes tipo 2 y se asocia con otros resultados adversos, como infarto de miocardio, enfermedad pulmonar crónica y algunos cánceres, y también puede estar implicada en la nefropatía diabética.

 A pesar de los 3 escenarios descritos anteriormente, comúnmente se cree que la obesidad conduce a la hiperinsulinemia. Si lo contrario es cierto y la hiperinsulinemia en realidad conduce a la obesidad y sus supuestas consecuencias adversas, entonces la pérdida de peso sin disminuciones concomitantes de insulina (p. Ej., Liposucción) no se esperaría que aborde estas consecuencias adversas. Además, la pérdida de peso no abordaría el riesgo en personas con la denominada obesidad metabólicamente sana, es decir, aquellos sin resistencia a la insulina.

Es interesante señalar que la resistencia a la insulina también está presente en personas delgadas, en particular hombres y personas de ascendencia asiática. Estos 2 grupos tienen un mayor riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares, pero es más probable que sean delgadas que las mujeres y las personas que no son de origen asiático.

Estas observaciones son consistentes con la hipótesis de que la hiperinsulinemia, más que la obesidad, está generando resultados adversos en esta población.

Si esta especulación es correcta, evaluar la capacidad de almacenar tales subproductos a nivel individual puede ser un paso útil hacia la medicina personalizada.

Aunque es posible que la hiperinsulinemia per se no sea el agente causal que conduce a resultados adversos (sino más bien un marcador de otro factor más próximo), esto no cambiaría la falta de apoyo para recomendar la pérdida de peso entre las personas con obesidad. Más bien, deben investigarse otros marcadores que, aunque se correlacionan con la obesidad, están más fuertemente asociados con la mortalidad prematura porque también existen en individuos delgados.

Las terapias que reducen los niveles de insulina (p. Ej., Dietas moderadas con menos carbohidratos simples y metformina) pueden ser sostenibles si se busca un marcador intermedio que no sea el peso.

Debido a que la prevalencia de la obesidad continúa aumentando en todo el mundo, se necesitan con urgencia estudios adicionales para confirmar esta hipótesis, sobre todo porque las campañas de salud pública que promueven la pérdida de peso son ineficaces y conducen al estigma100 entre las personas con obesidad.

Limitaciones

Este estudio tiene limitaciones. En primer lugar, los estudios identificados reclutaron en gran medida a participantes con obesidad crónica sometidos a intervenciones de pérdida de peso y las medidas de interés (p. Ej., Peso, nivel de insulina y nivel de PCR) disminuyeron en su mayoría. Los hallazgos se limitan a aquellas personas que pierden peso y, dados los hallazgos del análisis de subgrupos bariátricos, es probable que sean impulsados ​​por disminuciones rápidas en los niveles de insulina circulante.

En segundo lugar, las poblaciones incluidas tenían en su mayoría niveles medios de PCR basales entre 1 y 10 mg / L lo que sugiere un grado bajo de inflamación crónica normalmente asociada con aterosclerosis y resistencia a la insulina. Varios estudios90,101-104 han destacado a un grupo de personas caracterizado por niveles de PCR consistentemente superiores a 10 mg / L. Aunque este grado más alto de inflamación crónica está asociado con la obesidad, pocos participantes tenían resistencia a la insulina, lo que sugiere una agrupación distinta.

En tercer lugar, este metanálisis utilizó datos de nivel de resumen en lugar de datos de pacientes individuales y, por lo tanto, es vulnerable a la falacia. Un estudio de cohorte prospectivo diseñado para la pérdida o el aumento de peso con mediciones muy frecuentes en una población diversa aportaría una forma de evidencia más sólida.

En cuarto lugar, la revisión se limitó a los estudios publicados en 2018, y muchos de los estudios indican un riesgo significativo de sesgo con respecto a sus objetivos declarados. Sin embargo, ninguno de los estudios fue diseñado para medir asociaciones temporales entre las medidas de interés, por lo que estas limitaciones en la realización del estudio no necesariamente habrían conducido a sesgos con respecto a los hallazgos. Aunque la búsqueda se limitó a un solo año de publicación (2018) para reducir la carga de trabajo asociada con esta revisión, no hay razón para esperar que los datos de este año difieran de los datos publicados antes o después.