Introducción
La vitamina D es una hormona que afecta una amplia gama de funciones dentro del cuerpo. Tradicionalmente se ha asociado con el metabolismo del calcio y los huesos, pero más recientemente se ha demostrado que es un componente vital en el desarrollo neuronal y en la disfunción.
En América del Norte, el 61% de los niños son insuficientes en vitamina D y el 9% son deficientes, comúnmente definido como 50–80 nmol / L y <50 nmol / L, respectivamente.
Los recién nacidos están particularmente en alto riesgo de deficiencia de vitamina D, principalmente debido a la deficiencia materna y a la falta de suplementos perinatales adecuados.
Esto es apoyado por la observación de bajos niveles de vitamina D en sangre del cordón umbilical al nacer. Un metaanálisis reciente estimó que el 54% de las mujeres embarazadas en todo el mundo tienen deficiencia de vitamina D y el 18% tienen una deficiencia severa, correlacionando con tasas en lactantes de 75% con deficiencia y 29% con deficiencia severa.
Además de su efecto sobre la mineralización ósea, la vitamina D también es una potente neurohormona, habiendo encontrado receptores de vitamina D (RVDs) y varias enzimas en la vía de la síntesis de la vitamina D en el cerebro. Además de los efectos directos sobre los RVDs, la vitamina D también regula el calcio y las citocinas inflamatoria.
Durante el desarrollo, la vitamina D influye en el cerebro a través de sus efectos sobre factores neurotróficos y estudios en animales han demostrado que la deficiencia de vitamina D es un factor de riesgo para el desarrollo anormal del cerebro.
Estos hallazgos sugieren que la suplementación con vitamina D puede desempeñar un papel importante durante el período de mayor crecimiento y desarrollo del cerebro: la infancia y la niñez.
| La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) es una lesión cerebral neonatal potencialmente devastadora con efectos neurológicos a largo plazo que afectan entre 1 y 8 / 1,000 nacidos vivos, con las tasas más altas en los países en desarrollo. |
Dada la información que respalda el papel de la vitamina D como neurohormona protectora, los investigadores han comenzado a evaluar si la vitamina D puede desempeñar un papel en la prevención o terapia de la EHI neonatal.
Los primeros resultados han demostrado bajos niveles de vitamina D en bebés y madres de bebés que han sufrido EHI, y los niveles séricos de vitamina D en los recién nacidos a menudo continúan disminuyendo durante 72 h después de la lesión a pesar de la suplementación.
La historia de la interacción entre la vitamina D y la EHI neonatal acaba de comenzar a desarrollarse, y muchas preguntas permanecen sin respuesta.
Esta es una revisión crítica de los datos actuales sobre suplementos de vitamina D y los efectos de la vitamina D en el desarrollo del cerebro fetal, daño celular y apoptosis.
Además, los autores examinaron los datos en animales y en humanos sobre la relación entre la deficiencia de vitamina D y la EHI, incluida la importancia del momento de la suplementación con respecto a la lesión, y los efectos sobre la gravedad de la lesión hipóxica.
Suplementación de vitamina D en neonatos
La suplementación con vitamina D está disponible en varias formas: vitamina D2 (ergocalciferol) y vitamina D3 (colecalciferol), y la 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol), biológicamente activa.
Clínicamente, la suplementación con calcitriol no se recomienda porque se cree que evita metabolitos importantes que son creados por la suplementación de vitamina D2 o D3.
Comparando la eficacia de las vitaminas D2 y D3 en estudios de adultos han demostrado que la suplementación con vitamina D3 conduce a mayores aumentos en 25-hidroxi vitamina D (25 (OH) D) que la vitamina D2, y el mantenimiento de niveles más altos en la sangre por más tiempo luego de la administración.
En los recién nacidos, algunos datos han sugerido que la vitamina D2 se absorbe mejor que la vitamina D3 en neonatos más jóvenes, con la absorción menos robusta en los primeros 10 días de vida, posiblemente debido a diferencias en la secreción de ácidos biliares.
Sin embargo, al evaluar la eficacia terapéutica, un estudio realizado en un modelo in vitro de lesión neuronal demostró que D3 resultó en mayor mielinización, mayor formación y diámetro de nuevos axones, y mejor protección axonal contra la lesión en comparación con D2.
Estos hallazgos sugieren que la vitamina D3 puede ser más efectiva, aunque puede ser necesaria una dosis mayor durante las primeras semanas de vida.
En los recién nacidos, la dosis óptima para la suplementación con vitamina D sigue sin estar clara, en parte debido a la variación en los resultados de los estudios de vitamina D debido al estado de la vitamina D materna, a las prácticas de alimentación y a la cantidad de exposición al sol de los sujetos del estudio.
Por ejemplo, 1 estudio demostró que una dosis de 250 UI de vitamina D3 al día resultó en niveles apropiados de 25 (OH) D (116–164 nmol / L) necesarios para la homeostasis del calcio y para un hueso sano, mientras que otro estudio mostró que la vitamina D3 oral no pudo alcanzar el objetivo de concentración en sangre de 75 nmol / L a menos que se administraran 1.600 UI por día.
Ambos estudios se llevaron a cabo en recién nacidos amamantados, sanos, a término, pero las diferencias en la formulación de los medicamentos y la duración del seguimiento podrían haber llevado a algunas de estas diferencias en los resultados. Los niveles recomendados de vitamina D también son controvertidos, con fuentes que recomiendan niveles mínimos de 50 a 80 nmol / L.
Se desconoce la dosis y el nivel de vitamina D que potencialmente serían necesarios para proporcionar neuroprotección. Las dosis de suplementación tradicionales para la salud ósea son probablemente inadecuadas, ya que hay evidencia de que se requieren niveles más altos de vitamina D para las funciones inflamatorias e inmunes que para la homeostasis del calcio y el desarrollo óseo.
Sin embargo, dosis más altas dan como resultado una ventana terapéutica más estrecha, y si se usan dosis altas, será vital mantenerse atento al riesgo de hipervitaminosis.
Hasta que haya más datos disponibles, la recomendación de la Academia Americana de Pediatría actualmente establece que todos los recién nacidos a término sanos deben complementarse con 400 UI / día, aunque otras sociedades han recomendado dosis tan altas como 1.000 UI / día en esta población, y las recomendaciones de dosificación varían de 200 a 1000 UI / día en recién nacidos prematuros.
La vitamina D y el cerebro en desarrollo
El efecto de la vitamina D en el desarrollo neuronal fue inicialmente demostrado clínicamente a través de casos de deficiencias graves, con investigaciones posteriores en animales que confirman que los bebés nacidos de madres con deficiencia de vitamina D muestran cortezas más delgadas y alteraciones en el tamaño de los ventrículos laterales, lo que sugiere una interrupción en la estructura del cerebro.
Adicionalmente, los lactantes con deficiencia de vitamina D tienen una mayor masa cerebral que las crías nacidas de madres con vitamina D suficiente, lo que indica un deterioro de la poda neuronal adecuada. Se ha encontrado que estas alteraciones en el tamaño ventricular persisten en la edad adulta, incluso después de comenzar una dieta suplementada con vitamina D al nacer.
Mientras que la deficiencia vitamina D tiene graves consecuencias durante el embarazo, estas pueden diferir dependiendo del período de gestación. Por ejemplo, la deficiencia temprana en el embarazo tiene más probabilidades de afectar la estructura del cerebro durante el período de organogénesis mientras que la poda de las células neuronales se produce más tarde en la gestación, por lo que la deficiencia posterior probablemente presentaría diferencias en el tamaño del cerebro.
Sin embargo, esta teoría es difícil de probar en modelos murinos, debido a su período de gestación relativamente corto de 20 a 22 días y la vida media de la vitamina D es de 2-3 semanas en estos animales.
> Efectos proapoptóticos
Es importante un equilibrio entre la proliferación celular y la apoptosis para el desarrollo neuronal fetal adecuado, y la vitamina D es crítica para lograr este equilibrio.
En el neurodesarrollo normal, ocurren altos niveles de proliferación de células temprano en la gestación. Al progresar el desarrollo, el cuerpo comienza el proceso de poda de células y conexiones neuronales innecesarias.
El cambio en el equilibrio de apoptosis y mitosis conduce a un anormal número de células, y altera el desarrollo normal del cerebro alterando las conexiones entre neuronas adyacentes o neuronas y células gliales.
Mientras que la vitamina D puede actuar para prevenir la muerte neuronal, como se discutió anteriormente, también se ha demostrado que promueve la apoptosis. Estos efectos proapoptóticos parecen ser dependientes de la concentración. Al menos in vitro, altas dosis de calcitriol aumentan la apoptosis, mientras que las dosis más bajas son antiapoptóticas.
La vitamina D y el cerebro lesionado
Los efectos proapoptóticos de la vitamina D que apoyan la poda neuronal en el desarrollo neurológico normal se acompañan de efectos antiapoptóticos que ayudan a prevenir la muerte celular después de una lesión neuronal. Los mecanismos propuestos para estas acciones neuroprotectoras de la vitamina D se resumen a continuación.
> Factores neurotróficos
La unión de la vitamina D a su receptor activa una cascada celular, lo que resulta en la expresión de genes neuroprotectores, incluido el gen que expresa el factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF en inglés).
El GDNF ha demostrado ser un factor neuroprotector importante, y se han demostrado niveles elevados de GDNF después del tratamiento con calcitriol en modelos de lesión cerebral oxidativa y en encefalitis autoinmune.
Administrar GDNF antes de un evento isquémico en ratas resultó en una menor incidencia de infartos como así como en un volumen estadísticamente significativamente menor y menor grado de infarto. El factor de crecimiento nervioso (NGF en inglés) es otro factor neurotrófico que es importante en el desarrollo neuronal y en el mantenimiento de las neuronas maduras, y se ve afectado por la presencia de vitamina D.
Las neurotrofinas son una clase de proteínas que juegan un papel importante en la supervivencia y maduración de las neuronas. Específicamente, la neurotrofina 4 (NT-4) parece jugar un papel importante en la lesión cerebral isquémica. La deficiencia de vitamina D puede provocar una disminución significativa de la expresión de los receptores de neurotrofina de baja afinidad.
> Regulación de calcio
La activación de los canales de calcio de tipo L produce apoptosis neuronal a través del influjo intracelular de calcio. Se ha demostrado que la administración de calcitriol regula a la baja los canales de calcio de tipo L al fosforilar filamentos intermedios de células que expresan los canales.
Este efecto parece ser dependiente de la dosis; a bajas concentraciones, la administración de calcitriol resulta en la disminución de la expresión de ARNm de canal de calcio tipo L y corriente medida más baja a través de los canales, lo que resulta en un efecto neuroprotector en las neuronas del hipocampo.
A concentraciones más altas, sin embargo, no hay efecto neuroprotector demostrado, y se observa un aumento en la corriente de canal tipo L, lo que indica el potencial de aumento de la apoptosis.
Además de una acción directa sobre los canales de calcio, la vitamina D también puede afectar el calcio a través de una interacción compleja con el glutamato. La unión al receptor de glutamato activa los receptores NMDA, lo que conduce a la entrada de calcio y muerte neuronal.
Cuando se comparan células pretratadas con vitamina D o vehículo solo, las células en un entorno rico en vitamina D tienen más probabilidades de sobrevivir a las lesiones inducidas por glutamato que aquellas en un entorno pobre en vitamina D.
La relación entre la vitamina D3 y el glutamato se pierde cuando las células se tratan con un inhibidor de la síntesis de proteínas, lo que sugiere que los efectos pueden deberse a alteraciones en la síntesis de proteínas en lugar de la activación directa del receptor.
> Lesión por radicales libres
La producción de radicales libres ha sido implicada en muchos mecanismos de lesión celular. Se demostró que el calcitriol reduce los niveles de óxido nítrico sintasa inducible a través de la inhibición de la activación génica en astrocitos y células gliales. Además, el calcitriol previene la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS en inglés) y los efectos de sus donantes al afectar la vía del peróxido de hidrógeno.
Estos efectos sobre la supresión de radicales libres se mejoran en presencia de otras hormonas como la progesterona. Similar al efecto sobre la regulación del calcio, la presencia de un inhibidor de la síntesis de proteínas inhibe el efecto del calcitriol sobre la formación de ROS.
Como tal, es probable que el calcitriol en sí mismo no sea un eliminador de radicales libres, sino que actúe produciendo proteínas que eliminan los radicales libres. Además, el pretratamiento, pero no el cotratamiento, con calcitriol ha demostrado una mejora en los radicales libres, por lo que puede haber un retraso necesario para que estas nuevas proteínas se ensamblen.
Por último, la vitamina D puede alterar la formación de radicales libres a través del metabolismo de iones metálicos, incluidos hierro y zinc.
También se ha demostrado que el calcitriol protege a las células neuronales de la lesión debido a la oxidación relacionada con el hierro. En las células tratadas, se acumula menos hierro intracelularmente y se genera menos ROS.
También se ha propuesto que el zinc causa daño celular al causar estrés oxidativo y la apoptosis de las neuronas; el tratamiento previo con calcitriol protege de manera similar contra tales lesiones, por prevención de la peroxidación lipídica de las células corticales.
> Citoquinas inflamatorias
La vitamina D también puede afectar el equilibrio entre las citocinas pro y antiinflamatorias después de una lesión. La deficiencia de vitamina D no solo crea una falta de beneficios antiinflamatorios, sino que incluso puede dar lugar a un aumento de la respuesta inflamatoria, lo que resulta en una lesión secundaria a las neuronas.
Si bien se ha demostrado que la vitamina D altera los niveles de citoquinas, lo contrario también puede ser cierto. En pericitos cerebrales humanos expuestos a TNF-α e IFN-γ, se produjo una regulación positiva de CYP27B1, un gen involucrado en la ruta sintética de 1,25- (OH) 2D3.
> Momento de la administración de vitamina D en relación con la lesión
Hay datos contradictorios sobre si la suplementación con vitamina D antes de la lesión proporciona neuroprotección significativa. En ratas, 8 días de suplementación con calcitriol antes de la lesión cerebral isquémica resultó en volúmenes de infarto significativamente más bajos, pero no se observó ningún efecto neuroprotector en el grupo que recibió suplementos por solo 4 días antes de la lesión.
Otro estudio demostró que 8 días de pretratamiento con calcitriol no disminuyó significativamente los marcadores de daño cerebral en un modelo de isquemia-reperfusión de rata, aunque la suplementación tanto con calcitriol como con un suplemento de vitamina C causó una disminución de ROS. In vitro, administrar calcitriol 24 h antes de una lesión inducida por glutamato protegió a las células cerebelosas de la rata, sin ver efecto en el grupo dando el mismo tratamiento después de la lesión.
Los estudios que examinan la administración de vitamina D después de la lesión también han sido contradictorios. Al evaluar la lesión cerebral neonatal, un estudio que utilizó un modelo de rata de EHI administró calcitriol 30 minutos después de la lesión y demostró lesiones cerebrales más pequeñas en el grupo tratado que en el grupo no tratado.
Un grupo adicional recibió 7 días de tratamiento con calcitriol, lo que resultó en una reducción ligeramente mayor en el tamaño de las lesiones cerebrales, pero la diferencia entre los 2 grupos de calcitriol fueron pequeños.
> Gravedad de la lesión
Si bien parece haber una asociación entre los bajos niveles de vitamina D y la gravedad de la EHI, la interacción precisa sigue sin estar clara. En lactantes con EHI, se ha descubierto que tanto los bebés como sus madres tienen niveles reducidos de vitamina D.
Un estudio demostró que al momento de la admisión a la UCIN, el 70% de los bebés que se consideraron con lesión cerebral hipóxico-isquémica eran deficientes en vitamina D, y muchos de estos bebés continuaron teniendo niveles decrecientes durante 72 h después de la lesión a pesar de la administración de nutrición parenteral que contiene suplementos de vitamina D2 de aproximadamente 400 UI / día.
El mismo estudio mostró que el nivel de vitamina D no era factor independiente para la supervivencia, y no hubo una mejora significativa en el resultado funcional con la suplementación con vitamina D, aunque la dosis puede no haber sido lo suficientemente alta como para mostrar una mejora significativa.
No está claro si esta disminución en el nivel de vitamina D se debe a la utilización de las reservas existentes de vitamina D o a un intento para minimizar los efectos de la lesión inicial y el daño adicional de una respuesta inflamatoria secundaria. Hasta la fecha, no hay estudios con suficiente poder para mostrar una asociación entre el nivel de lesión o el resultado funcional con el estado de vitamina D al nacer o debido a la suplementación.
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Conclusión La vitamina D es un componente vital del desarrollo neuronal normal, pero también puede jugar un papel importante en la respuesta del cerebro a la lesión en el período neonatal. La deficiencia de vitamina D se ha relacionado tanto con el desarrollo cerebral anormal como con una mayor vulnerabilidad a la lesión neurológica. El tratamiento con vitamina D ha resultado en la reducción del tamaño y la gravedad de los infartos cerebrales, pero muchos de los estudios sobre su papel en el sistema nervioso central fueron realizados en modelos animales o en humanos adultos. Para comprender mejor la eficacia de la vitamina D en la alteración de los resultados de la EHI, es necesario realizar más investigaciones clínicas en la población neonatal. Las preguntas importantes a abordar incluyen el establecimiento del papel de la suplementación materna con vitamina D en la prevención de la EHI y la dosificación requerida para una neuroprotección adecuada, aunque ambas preguntas enfrentarán el problema de obtener un tamaño de muestra adecuado en estudios clínicos debido a la rareza relativa de la EHI neonatal. Por lo tanto, los ensayos multicéntricos serán críticos, ya que la vitamina D tiene una cantidad significativa (aunque aún mayormente teórica) potencial para prevenir o reducir la lesión neurológica a largo plazo debido a EHI neonatal. |
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa