Introducción y objetivos

El uso de drogas antipsicóticas es generalizado en pacientes con diferentes cuadros clínicos, como la esquizofrenia, el trastorno depresivo mayor, la demencia y el trastorno bipolar. Esto indica la importancia de conocer el perfil de tolerabilidad de las drogas, especialmente a nivel cardiovascular.

En caso de esquizofrenia y trastorno bipolar con síntomas psicóticos se observa aumento del riesgo cardiovascular generado por la enfermedad, incluida la muerte súbita de origen cardíaco.

También, el empleo de antipsicóticos se asocia con riesgo de eventos adversos cardíacos; sin embargo, no queda claro si este riesgo es mayor en comparación con el riesgo inherente a la enfermedad psiquiátrica. Entre los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular observados en pacientes con esquizofrenia se incluye el sedentarismo, el tabaquismo, la dieta inadecuada y el alcoholismo.

Además, los antipsicóticos pueden generar aumento ponderal e incremento de los niveles plasmáticos de glucosa y lípidos, con la consiguiente aparición de trastornos metabólicos. El aumento ponderal es especialmente elevado ante el uso de olanzapina y clozapina.

De acuerdo con lo informado por la Food and Drug Administration de los EE.UU., los antipsicóticos de primera y segunda generación, como la risperidona y la olanzapina, pueden aumentar el índice de mortalidad en pacientes ancianos con demencia.

El aumento de la mortalidad se asoció con eventos cerebrovasculares, aunque también parece existir una contribución de origen cardiológico. Según datos recientes, los pacientes ancianos con demencia presentan riesgo elevado de mortalidad ante el tratamiento con haloperidol, risperidona, olanzapina y, en última instancia, quetiapina.

Los efectos adversos cardiovasculares de los antipsicóticos también se relacionan con el antagonismo alfa₁ adrenérgico y la consiguiente aparición de hipotensión y taquicardia. Asimismo, muchos antipsicóticos tienen efectos anticolinérgicos y pueden provocar taquicardia.

Los antipsicóticos que bloquean los canales de potasio human ether-à-go-go-related gene (hERG) se asocian con mayor riesgo de arritmias ventriculares y muerte súbita de origen cardíaco; estos incluyen el haloperidol, la proclorperazina, la tioridazina, la quetiapina y la risperidona. El uso de antipsicóticos a corto plazo también puede ser un predictor de eventos cardíacos graves.

En el presente estudio se describieron casos clínicos correspondientes a pacientes que presentaron eventos adversos cardiológicos graves asociados con el uso de antipsicóticos.

Caso 1: prolongación del intervalo QTc

Un paciente de 48 años con diagnóstico de esquizofrenia asiste a control regular cada 3 meses. En el examen se presenta vestido e higienizado en forma adecuada. Refiere un estado de ánimo normal y positivo y presenta una afectividad adecuada.

No manifiesta ideación suicida, alucinaciones o ideación paranoide. El discurso es normal, al igual que la memoria y el juicio.

El examen de rutina indica una presión arterial de 156/94 mm Hg, una frecuencia cardíaca de 74 latidos por minuto y una frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto. Pesa 112 kg, mide 178 cm y el índice de masa corporal (IMC) es de 35.3 kg/m². La temperatura corporal es de 37.8° C.

Los parámetros de laboratorio incluyen valores de glucemia de 122 mg/dl y de colesterol asociado a lipoproteínas de baja y de alta densidad de 175 mg/dl y 24 mg/dl, respectivamente. Las enzimas hepáticas están aumentadas y presenta serología positiva para hepatitis C.

El electrocardiograma más reciente indica un intervalo QTc de 470 ms. Dicho intervalo era de 440 ms antes del inicio del tratamiento antipsicótico. El esquema terapéutico actual incluye 160 mg de lurasidona, 1500 mg de divalproato de sodio, 25 mg de carvedilol en dos tomas diarias y 10 mg de lisinopril para el tratamiento de la hipertensión arterial, 1500 mg de metformina de liberación prolongada y 1 mg de lorazepam en tres tomas diarias.

La prolongación del intervalo QTc puede resultar del bloqueo de los canales que regulan las corrientes rápida y lenta de potasio. El intervalo QT es inversamente proporcional a la frecuencia cardíaca y se corrige según esta última. En la práctica clínica se observa la alteración del intervalo QT cuando supera los 470 ms y 480 ms en hombres y mujeres, respectivamente.

Su prolongación constituye un factor de riesgo para la aparición de TdP, un tipo de taquicardia ventricular polimórfica potencialmente fatal. Al prescribir fármacos debe evaluarse su potencial para prolongar el intervalo QTc y TdP. El riesgo de TdP es mayor durante los 30 primeros días de tratamiento.

Entre los factores de riesgo de prolongación del intervalo QTc se incluyen el sexo femenino, la edad avanzada, el síndrome de QT largo, la disminución del nivel plasmático de potasio, magnesio o calcio y la anorexia, entre otros. Además, el intervalo QTc tiene variabilidad interindividual, diurna y relacionada con la frecuencia cardíaca.

Tanto los antipsicóticos típicos como los atípicos pueden prolongar el intervalo QTc; en consecuencia, es importante evaluar los factores de riesgo de la prolongación en pacientes que reciben estas drogas.

El aumento de la dosis y la concentración y la administración de estas drogas por vía intravenosa incrementa el riesgo de prolongación del intervalo QTc y TdP.

El consumo de alcohol, cocaína y otros psicoestimulantes también prolongan el intervalo QTc, lo cual debe tenerse en cuenta en pacientes con trastornos mentales. Con respecto a los antipsicóticos, la tioridazina es la droga con más probabilidades de prolongar el intervalo QTc. 

Otras drogas que tienen este efecto son la olanzapina, la quetiapina, la clozapina, la ziprasidona, la risperidona, el haloperidol, el droperidol y la amisulprida; en cambio, el uso de aripiprazol se asocia con bajo riesgo de prolongación del intervalo QTc.

A la hora de administrar un antipsicótico se recomienda evaluar la presencia de factores de riesgo de prolongación del intervalo QTc. De existir riesgo previo, deberían administrarse drogas con riesgo bajo de prolongación del intervalo y, en la medida de lo posible, corregir los factores de riesgo.

Ante el uso de una droga que prolonga el intervalo QTc, deben emplearse las dosis más bajas posibles. También es útil contar con un registro de electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento, una vez alcanzado el estado estacionario y en forma periódica durante el seguimiento. También deben evaluarse las concentraciones séricas de electrolitos.

En el caso descrito con anterioridad, el paciente debe ser evaluado en forma completa y asesorado para modificar los factores de riesgo de prolongación del intervalo QT: hipertensión, diabetes y obesidad.

Si bien el intervalo QTc de 470 ms es prolongado, el valor inicial obtenido había sido 440 ms, y el aumento ante la administración de lurasidona fue menor de 60 ms. Dado que el paciente está asintomático y estabilizado, resulta razonable continuar el tratamiento con lurasidona.

Caso 2: muerte súbita de origen cardíaco

La muerte súbita de origen cardíaco puede tener diferentes causas. El cuadro más frecuente es el síndrome coronario agudo, seguido por la obstrucción de la vía aérea superior, la embolia pulmonar y el accidente cerebrovascular trombótico. Ante una muerte súbita inexplicable en pacientes con enfermedad coronaria, generalmente se sospecha arritmia ventricular o TdP.

Las miocardiopatías dilatada, hipertrófica y ventricular derecha también son causas comunes de muerte súbita. Según lo informado, el riesgo de muerte súbita de origen cardíaco es más elevado en pacientes que reciben 100 mg de tioridazina o una dosis equivalente de otros antipsicóticos.

Asimismo, el tratamiento con antipsicóticos típicos y atípicos se asoció con un índice de aumento de la incidencia de muerte súbita de 1.99 y 2.26, respectivamente.

Las drogas involucradas incluyen la tioridazina, la clozapina, la risperidona, el haloperidol, la olanzapina y la quetiapina. Debe tenerse en cuenta que la muerte súbita no siempre tiene origen cardíaco.

Se presenta el caso de un paciente ambulatorio de 47 años que manifiesta fatiga, dolor muscular y articular y respiración entrecortada. Su frecuencia cardíaca es irregular, su presión arterial de 90/64 mm Hg y su frecuencia respiratoria alcanza las 24 respiraciones por minuto. Recibe tratamiento con clozapina hace 3 semanas debido a una descompensación de la esquizofrenia.

La miocarditis es la inflamación del tejido muscular cardíaco asociada con hipersensibilidad mediada por la inmunoglobulina E y puede ser inducida por la clozapina, aunque también se informó su asociación con el uso de haloperidol, quetiapina, flufenazina, clorpromazina, olanzapina y risperidona. Según lo estimado, la prevalencia de miocarditis asociada con el uso de clozapina es del 0.7% a 1.2%.

Una vez superado el cuadro de miocarditis, se informaron resultados positivos ante la readministración de clozapina, aunque esta no es una práctica habitual. Antes de iniciar el tratamiento con clozapina, se recomienda efectuar una evaluación clínica y de laboratorio que incluya el análisis de troponina I o T y proteína C reactiva (PCR).

El tratamiento con clozapina debe interrumpirse ante el aumento mayor al doble del límite máximo del nivel de troponinas o mayor de 100 mg/l del nivel de PCR.

En el caso descrito, se debe interrumpir el tratamiento y efectuar análisis de laboratorio. La continuidad del tratamiento dependerá del nivel de troponinas y de los síntomas cardiológicos presentes.

Caso 3: miocardiopatía

Un paciente de 54 años presenta dificultad respiratoria, tos, fatiga y dolor torácico. Recibe clozapina, divalproato y gabapentín. La presión arterial es 154/94 mm Hg, la frecuencia cardíaca es de 110 latidos por minuto e irregular, la frecuencia respiratoria alcanza las 28 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno es del 93%. El electrocardiograma sugiere hipertrofia ventricular izquierda. La fracción de eyección es inferior al 30%.

Según los datos disponibles, la miocardiopatía dilatada se asocia con el 7% de los casos de muerte súbita de origen cardíaco. Su diagnóstico clínico no es simple, ya que los síntomas generalmente son subclínicos e inespecíficos. En ausencia de tratamiento, la mortalidad es elevada. La clozapina es el antipsicótico más relacionado con la aparición de miocardiopatía, luego de un período medio de tratamiento de 14.4 meses, aunque el cuadro puede aparecer a las 3 semanas de su inicio.

El diagnóstico puede confirmarse mediante ecocardiograma. Ante la observación de micoardiopatía, debe interrumpirse el tratamiento en forma inmediata. No se recomienda la reexposición a la droga. En el caso descrito, la clozapina debe discontinuarse en forma definitiva.

Además de la clozapina, la quetiapina, la risperidona y la perfenazina también pueden asociarse con la aparición de miocardiopatía, aunque en menor medida. Estas drogas deben evitarse en pacientes con antecedente de miocardiopatía.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica