Los tumores neuroendócrinos del intestino delgado (TNID) representan una rara enfermedad; no obstante, su incidencia está en continuo aumento y varía alrededor de los 0,67-2/100000/año. Los TNID son los tumores neuroendócrinos gastrointestinales más ampliamente reconocidos y responsables por cerca del 50% de todas las neoplasias del intestino delgado [1].

Al momento del diagnóstico, los TNID primarios son regularmente pequeños, pero pueden causar síntomas. La mayoría de los tumores son diagnosticados por casualidad, atribuible a los síntomas inducidos por la secreción hormonal o reconocidos por las lesiones metastásicas [2,3].

El tamaño del tumor primario se relaciona con la probabilidad de desarrollar metástasis linfáticas o a distancia. En ese aspecto, la tasa de metástasis linfáticas ha sido reportada en un 20%-30% en pacientes con tumores primarios < 1 cm, y aumenta al 80% cuando el tumor primario excede los 2 cm [4,5].

Muchos pacientes con metástasis linfáticas de tumores neuroendócrinos se presentan con una típica reacción desmoplásica (RD) de las masas tumorales en el mesenterio intestinal.

Notablemente, esas masas metastásicas exceden frecuentemente el tamaño del tumor primario, La tomografía computada (TC) revela signos típicos del mesenterio desmoplásico con aspecto de rueda con rayos, con filamentos radiados de tejido blando [6].

El mesenterio desmoplásico puede provocar una estasis venosa, torsión intestinal e hipoxia, ocasionando dolor abdominal.

Los pacientes con RD se vuelven frecuentemente sintomáticos debido a una obstrucción intestinal y, por lo tanto, pueden estar indicadas operaciones de emergencia [7].

Sin embargo, hay disponible escasa información sobre el valor de la RD del mesenterio en relación con el pronóstico. El objetivo del presente estudio fue investigar el impacto de la RD, reconocida tanto radiológicamente como histopatológicamente, sobre el curso clínico y el pronóstico de sobrevida de los pacientes.

De la base de datos prospectiva del estudio, se identificaron 148 pacientes sometidos a cirugía por TNID en el Hospital of Munich Großhaden, Alemania, entre septiembre de 2000 y diciembre de 2016. Para la inclusión en el presente estudio, fue obligatoria Interpretación de la imagen preoperatoria transversal. Debido a la falta de imágenes preoperatorias, 35 pacientes tuvieron que ser excluidos.

Por lo tanto, un total de 113 pacientes fue analizado en relación con la presencia de RD. Se recolectaron más de 40 variables. Los pacientes con variables ausentes no fueron excluidos de toda la evaluación sino de cálculos específicos. Debido al proceso, los casos incluidos y los porcentajes reportados en este estudio difieren entre las distintas variables.

Las variables evaluadas se refieren a los datos demográficos, características del tumor primario, histopatología y gradación de los tumores, tipo de resección quirúrgica, complicaciones postoperatorias, y sobrevida global y libre de progresión.

Desde un punto de vista clínico, es más valioso detectar la RD en las imágenes preoperatorias. Por lo tanto, los pacientes con TNID fueron divididos en dos grupos, dependiendo de la presencia o ausencia de RD.

Un ganglio linfático fue considerado positivo cuando excedía los 10 mm [8]. La presencia de RD fue definida por criterios radiológicos y confirmada por secciones histopatológicas. Sin embargo, si la RD es detectada radiológicamente, ese hallazgo patológico es generalmente evidente intraoperatoriamente.

Los criterios radiológicos de la RD fueron una masa mesentérica con una configuración estrellada separada del tumor primario (Fig. 1) [6,9]. Los pacientes con esos hallazgos radiológicos fueron clasificados como positivos para RD.

De acuerdo con la bibliografía, los autores de este estudio definieron la RD por si o por no, y no la calificaron. Un radiólogo (M.D) y un médico especialista en medicina nuclear (H.I), independientes y sin conocimiento de los casos, evaluaron las TC, tomografías dotadas con emisión de positrones y/o resonancias magnéticas nucleares preoperatorias.

Un patólogo (T.K), en las mismas condiciones, revisó los preparados teñidos con hematoxilina y eosina, en búsqueda de la presencia o ausencia de un mesenterio desmoplásico.

El objetivo de este reporte fue investigar si la presencia de RD se correlaciona con el pronóstico y los marcadores moleculares del TNID. En ese sentido, los autores especularon que la presencia de RD se asocia con una mayor agresividad del tumor independientemente del tamaño de la RD. Por lo tanto, no se introdujo un sistema de clasificación para la gradación de la RD.

FIGURA 1: TC de un paciente con reacción desmoplásica del mesenterio (flecha) que muestra una masa mesentérica con una configuración estrellada separada del tumor primario.

Las complicaciones fueron calificadas de acuerdo con la clasificación de Dindo y col. [10].

Los datos de sobrevida, tiempos medios de sobrevida, junto con sus intervalos de confianza (IC) del 95%, y las estadísticas de sobrevida de Kaplan-Meier, fueron calculados para toda la muestra estratificada por la RD, usando pruebas de log-rank.

La sobrevida global y la libre de progresión fueron obtenidas mediante el examen de los registros médicos. Los reportes de las imágenes postoperatorias fueron usados para categorizar a los pacientes en enfermedad progresiva o estable. Cada paciente recibió una modalidad transversal de imágenes cada 6 meses dentro de los 2 primeros años y luego anualmente.

Se llevó a cabo un análisis bivariado utilizando la prueba de c² para los parámetros categóricos (por ej., gradación, presencia de metástasis a distancia); los valores de P < a 0,05 fueron considerados significativos.

Para la identificación de los factores específicos de riesgo para la sobrevida y el tiempo de progresión, se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox, incluyendo las variables RD, estadio T, angioinvasión, infiltración de vasos linfáticos, gradación, e infiltración de tejido perineural, las que fueron ingresadas en un modelo matemático usando el método de pasos sucesivos hacia atrás Wald [11]. Se usaron los programas SPSS v 20.0 para Mac (IBM Corp. Armonk, NY) y Prism 6.0 para Mac (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA) para el análisis de los datos.

Dentro de la cohorte de 113 pacientes analizada, la RD estuvo presente en 45 pacientes (39,8%). Los 113 pacientes incluyeron 44 (38,9%) mujeres y 69 (61,1%) hombres. No fueron evidentes diferencias específicas con el sexo para la aparición de la RD, así como en la correlación entre la edad y la RD.

> Hallazgos histopatológicos

Los parámetros histopatológicos del espécimen quirúrgico de los pacientes con RD fueron analizados en el tumor primario. Los tumores que llevaron a la RD en los ganglios linfáticos del mesenterio mostraron una tasa significativamente aumentada de infiltración del tejido perineural (RD(+): 57,8% versus RD(-): 17,6%; P < 0,001) y una invasión significativamente más frecuente de los vasos linfáticos (RD(+): 68,9% versus RD(-): 44,1%; P < 0,05). No se halló diferencia significativa en la tasa de angioinvasión (RD(+): 22,2% versus RD(-):14,7%; P > 0,05).

Otro hallazgo fue que la gradación del tumor, definida por el índice de proliferación (índice Ki-67) del tumor primario, no fue divergente entre los pacientes con o sin RD (P > 0,05). El índice Ki-67 medio de los pacientes con RD fue de 4,1%, y los tumores que no indujeron RD tuvieron un índice Ki-67 de 3,3% (P > 0,05).

El examen de los ganglios linfáticos desmoplásicos reveló un patrón histopatológico distintivo (Fig. 2). Esos ganglios linfáticos mostraron un contorno irregular y consistentemente una infiltración de haces neurovasculares. Filamentos fibróticos de tejido conjuntivo reemplazaron la arquitectura de los ganglios linfáticos desmoplásicos. Los ganglios linfáticos desmoplásicos estuvieron separados del tumor primario, como se vio en las TC.

FIGURA 2: imagen histopatológica de un ganglio linfático desmoplásico con filamentos fibróticos de tejido conjuntivo

> Clasificación TNM

Los pacientes con RD mostraron una tasa significativamente más alta de metástasis a distancia (RD(+): 84,4% versus RD(-): 39,7%; P < 0,001).

El tamaño medio del tumor primario no difirió significativamente entre los grupos en relación con la RD (RD(+): 2 cm versus RD(-): 1,9 cm; P > 0,05). Sin embargo, hubo una diferencia significativa en los estadios T entre los dos grupos. El tumor de los pacientes con RD invadía más frecuentemente las capas más profundas de la pared intestinal. Los tumores de los pacientes con RD fueron T3/T4 en el 82,2% (n = 37), en contra del 61,2% (n = 41) en los pacientes sin RD (P < 0,05).

> Actividad hormonal

En consecuencia, esos pacientes presentaron más a menudo una enfermedad sintomática con una tasa alta de enrojecimiento (RD(+): 45,4% versus RD(-): 19,4%; P < 0,05), y de diarrea (RD(+): 48,8% versus RD(-): 17,9%; P < 0,05).

Sin embargo, los marcadores tumorales, cromogranina A y ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA por sus siglas en inglés) fueron comparables en ambos grupos (P > 0,05). La documentación de los valores de la cromogranina A estuvo completa en el 77,9% (n = 88) y la de los valores del 5-HIAA en el 62,8% (n = 71).

> Sobrevidas global y libre de progresión

Los datos del seguimiento alejado estuvieron disponibles para todos los 113 pacientes. La sobrevida global media en la cohorte analizada fue de 136,5 meses (95% IC: 119,3-153,8). La sobrevida global se deterioró cuando estuvo presente la RD (RD(+): 112,5 meses [95% IC: 77,2-147,7] versus RD(-): 148,9 meses [95% IC: 136,7-161,1]; no obstante, esa diferencia no fue estadísticamente significativa (P > 0,05).

La probabilidad de desarrollar una enfermedad progresiva fue significativamente más alta cuando la RD fue aparente. Los pacientes con RD desarrollaron una enfermedad progresiva en el 66,7%, pero sólo ocurrió la progresión del tumor en el 26,7% de los pacientes sin RD (P < 0,05).

La sobrevida libre de progresión en los pacientes sin RD fue significativamente más prolongada, comparada con los pacientes con RD (RD(+): 26 meses [95% IC: 18,6-33,4) versus RD(-): 65,4 meses [95% IC: 56,1-74,6]; P < 0,05).

El análisis de regresión multivariada de Cox reveló que la presencia de RD fue un factor independiente de riesgo para desarrollar una enfermedad progresiva. En consecuencia, los pacientes con RD tuvieron una tasa de riesgo (TR) de 4,3 (95% IC: 2,2-8,3) de evolucionar hacia la progresión.

Aparte de esta diferencia significativa de la RD, las otras variables investigadas no tuvieron un impacto significativo sobre la progresión. Los potenciales factores de confusión, esto es, estadio tumoral (T1/T2 versus T3/T4) (TR: 0,5; 95% IC: 0,2-1,2), angioinvasión (TR: 0,6; 95% IC: 0,3-1,3), gradación (TR: 0,7; 95% IC: 0,4-1,3), infiltración del tejido perineural (TR: 1,1; 95% IC: 0,5-2,5), o infiltración de los vasos linfáticos (TR: 1,2; 95% IC: 0,6-2,5), no afectaron significativamente la sobrevida libre de progresión en el conjunto de pacientes evaluados. No obstante, no hubo un factor independiente de riesgo para la sobrevida global en el análisis multivariado.

> Morbilidad y mortalidad perioperatorias

La morbilidad y mortalidad perioperatorias no difirieron entre los dos grupos en estudio (P > 0,05). En 33 pacientes (29,2%) se requirió una resección multivisceral para el tratamiento quirúrgico, la que no se asoció con una tasa significativamente aumentada de morbilidad. La resección multivisceral fue necesaria en el 40% (n= 18) de los pacientes con mesenterio desmoplásico, pero sólo en el 22,1% (n = 15) en ausencia de RD (P < 0,05).

Esta cohorte es una de las más comprehensivas reportadas por un único centro asistencial y abarcó a 113 pacientes enrolados. Hasta donde llega el conocimiento de los autores, este es el primer estudio sobre TNID destacando el fenómeno y el impacto clínico de la RD. Los resultados indican una progresión más temprana y hallazgos histomorfológicos divergentes si está presente un mesenterio desmoplásico.

Los pacientes con RD mostraron una frecuencia significativamente más alta de metástasis a distancia, primariamente en el hígado. No fue evidente una diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida en relación con la presencia de RD en este conjunto de pacientes. Esto podría ser estadísticamente insignificante,  atribuible a un crecimiento lento y largos períodos de supervivencia.

Se requieren estudios adicionales para evaluar mejor si la RD puede ser un factor independiente de riesgo para la sobrevida.

Es conocido de que existe una correlación directa entre el tamaño del tumor y la probabilidad de desarrollar metástasis hepáticas. Las metástasis hepáticas son vistas en hasta el 80% cuando el tumor primario excede los 2 cm [4,5]. La tasa más alta de metástasis a distancia no se asoció con un tamaño significativamente mayor del tumor en los dos grupos.

No obstante, se vio que los tumores que conducen a la RD fueron más avanzados, lo que sugiere que el tumor primario induce directamente a la RD. Por otra parte, el análisis multivariado reveló que sólo la RD es un factor independiente de riesgo para la enfermedad progresiva. Eso implica que la RD no sólo refleja una enfermedad más avanzada, sino que es un signo de una conducta biológica más agresiva del tumor.

La gradación del tumor y el índice de proliferación Ki-67 son parámetros bien establecidos para predecir el pronóstico en los pacientes con TNID [12]. Al respecto, la presencia de RD no se correlaciona con la gradación tumoral o el índice Ki-67.

Eso sugiere aún más que las tasas de progresión más altas en los pacientes con RD son atribuibles a un tumor más agresivo, independientemente de del grado tumoral o la tasa de proliferación. Esta suposición es apoyada por la observación de que los pacientes con RD tienen más frecuentemente infiltración perineural y de los vasos linfáticos.

Esos signos histopatológicos se correlacionan con una peor sobrevida en muchos carcinomas gastrointestinales, indicando un proceso de crecimiento agresivo [13,14].

Subsecuentemente, el análisis multivariado apoya aún más la hipótesis de los autores de que los TNID que conducen a la RD son tumores más agresivos con un riesgo 4,3 veces mayor de desarrollar una enfermedad progresiva cuando se diagnostica la RD.

Los resultados del presente estudio sugieren que la RD, mediada potencialmente por una mayor invasión linfática y neural, refleja una mayor agresividad del tumor. Se requieren estudios adicionales para definir mejor el mecanismo que conduce a la RD.

Los mecanismos subyacentes de la RD permanecen desconocidos dado que la RD es aparente en algunos pero no en todos los TNID. Sin embargo, el mesenterio desmoplásico es un signo patognomónico en las modalidades transversales de imágenes.

En ese sentido, los autores correlacionaron los hallazgos radiológicos con los histopatológicos. Subsiguientemente, podrían apoyar su sugerencia de que la RD no es sólo un síntoma de enfermedad avanzada sino una característica independiente de distintos TNID.

Previamente, se ha especulado que los péptidos, esto es, la serotonina, segregados por el tumor primario, inducen el desarrollo de la RD [15-17]. Pero en la cohorte de este estudio, los niveles de 5-HIAA no se asociaron con el desarrollo de la RD.

Aunque los niveles del 5-HIAA no se correlacionaron con la presencia de RD, las diferencias en la expresión de serotonina dentro del tumor pueden afectar el desarrollo de la RD.

No obstante, eso debe ser evaluado en estudios futuros. Otro intento en la bibliografía para explicar la RD es la infiltración de los vasos sanguíneos del tumor primario como una etapa inicial. Esa hipótesis es apoyada aún más por la circunstancia de que la masa desmoplásica se localiza cerca de los vasos mesentéricos principales. Sin embargo, en la presente cohorte, no se encontró una diferencia significativa en la angioinvasión del tumor primario.

Debido a que el drenaje linfático se encuentra a lo largo de la raíz mesentérica principal, la conexión de la RD con esos vasos parece no inusual. Utilizando a la vena mesentérica superior como punto de referencia después de la instalación del medio de contraste intravenoso, la RD se puede diagnosticar de manera reproducible a pesar de las asas intestinales dilatadas.

Por otra parte, los ganglios linfáticos desmoplásicos no infiltran esos vasos sino que los atrapan. Se ha demostrado que la cirugía de bypass no es un abordaje apropiado en esos pacientes [12,17]. Por lo tanto, los pacientes pueden ser resecables en el límite y la cirugía es muy difícil.

La resección oncológica de los ganglios linfáticos en los pacientes con TNID está estandarizada independientemente de la RD. Sin embargo, en los pacientes con RD excesiva, la resección linfática completa puede estar limitada, lo que podría representar un sesgo con respecto a los datos de resultados en este informe.

Los pacientes deberían ser derivados a centros especializados con experiencia quirúrgica, y el tratamiento de los TNID debería ser siempre multidisciplinario, debido a su rareza y a las diferentes manifestaciones de la enfermedad. Debido a que la RD de los ganglios linfáticos metastásicos se asocia con varias complicaciones clínicas, por ej., íleo, congestión venosa, etc., la resección de los ganglios linfáticos metastásicos debería realizarse siempre que sea posible sin generar mayor morbilidad.

La indicación para la terapia adyuvante en el conjunto de pacientes de este estudio se basó en la presencia de metástasis hepáticas sin considerar a la RD. En consecuencia, es improbable que las diferencias en el manejo postoperatorio sean responsables por la diferencias en los resultados entre los grupos del estudio.

> Limitaciones

Se presenta un estudio de 113 pacientes consecutivos con TNID, sometidos todos a resección del tumor primario. Durante el tiempo de reclutamiento el entendimiento de esta entidad tumoral ha cambiado, y las técnicas quirúrgicas junto con las estrategias de tratamiento han mejorado.

Asimismo, el período entre el diagnóstico y la cirugía o la terapia dirigida al tumor previa a la cirugía, no fue tenido en cuenta. Este es un análisis retrospectivo basado en una base de datos prospectiva y, por lo tanto, carece de poder estadístico.

> Ventajas

Sin embargo, también hubo variables ventajosas en este estudio. La población analizada es una de las más grandes y más homogéneas, comparada con otras experiencias publicadas de centros asistenciales únicos. Otra ventaja de este trabajo es la completitud de los datos de los pacientes examinados.

Solo los pacientes con TNID cuyo tumor primario fue resecado fueron analizados, por lo que se estudió a una población muy uniforme. Por otra parte, este es el primer estudio en el que se compararon y confirmaron los hallazgos radiológicos e histopatológicos.

Aquí, los autores muestran por primera vez la que presencia de la RD en los TNID se asocia con un tumor más maligno, independientemente de su grado y tamaño.

El entendimiento de los mecanismos fisiopatológicos detrás de la RD en los TNID puede revelar objetivos para la terapia biológica del TNID. Se requieren más estudios sobre el TNID, a nivel genético o de proteínas, para dilucidar los mecanismos subyacentes de la RD.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi