Las lesiones cerebrales clínicamente aparentes ocurren en el 0,5 al 0,9% de los episodios de cetoacidosis diabética en niños; estas lesiones cerebrales se manifiestan como un deterioro neurológico repentino y a menudo se asocian con morbilidad y mortalidad.1-3
Entre los pacientes sin deterioro neurológico evidente durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética, a menudo se presentan alteraciones neurológicas sutiles después de la recuperación, incluidos déficits en la memoria, la atención y el CI (coeficiente intelectual)4 -7 y cambios en la microestructura cerebral.4,8,9
Las primeras teorías para explicar la lesión cerebral relacionada con la cetoacidosis diabética sugirieron que la administración rápida de líquidos por vía intravenosa reduce la osmolalidad sérica, lo que produce inflamación del cerebro.10, 11 Por lo tanto, muchos protocolos de tratamiento para la cetoacidosis diabética en niños recomienda una rehidratación lenta con fluidos isotónicos.
Se utilizaron revisiones retrospectivas para respaldar estas estrategias; sin embargo, esos estudios están sujetos a sesgos debido a las tasas más altas de lesión cerebral que se han visto en niños que están más deshidratados2 y, por lo tanto, reciben mayores volúmenes de líquido.
Además, tales estudios a menudo incluyeron pacientes que habían sido remitidos selectivamente debido a la gravedad de su enfermedad de centros que a menudo no eran específicamente centros pediátricos y que utilizaban protocolos de tratamiento que diferían de los tratamientos de los centros pediátricos.10,12,13
Las tasas de lesión cerebral clínicamente aparente se han mantenido estables a lo largo del tiempo 2,14,15 y los estudios retrospectivos adecuadamente controlados no han mostrado asociaciones entre la tasa de administración de fluidos y la lesión cerebral.2,3
En cambio, los datos sugieren que la lesión cerebral puede ser consecuencia de anormalidades en la perfusión cerebral y de la inflamación que ocurre durante los episodios de cetoacidosis diabética.2,16 En el ensayo actual, los autores investigaron los efectos de los regímenes de líquidos intravenosos específicos sobre los resultados neurológicos en niños con cetoacidosis diabética.
| Métodos |
> Descripción general del ensayo
Los autores llevaron a cabo este ensayo aleatorizado y controlado en 13 departamentos de emergencia de la Red de Investigación Aplicada de Atención de Emergencia Pediátrica (PECARN en inglés), todos ubicados en centros urbanos de los Estados Unidos.
Utilizaron un diseño factorial de 2 por 2 para comparar cuatro regímenes de tratamiento de rehidratación en niños con cetoacidosis diabética.17
Evaluaron los efectos de la tasa de rehidratación y el contenido de cloruro de sodio en los resultados neurocognitivos, incluyendo el estado neurológico durante el episodio de cetoacidosis diabética y la memoria y el CI después de la recuperación de la cetoacidosis diabética.
Los detalles de los métodos del ensayo se publicaron previamente17 y también se proporcionan en el protocolo, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
> Supervisión del ensayo
El ensayo fue diseñado por el primer y el último autor (investigadores principales), con aportes de los investigadores del sitio; colaboradores del centro de coordinación de datos PECARN; el subcomité de calidad, seguridad y asuntos regulatorios de PECARN; el subcomité de revisión y desarrollo del protocolo PECARN; y el subcomité de publicaciones y subvenciones de PECARN.
Los coordinadores de investigación recopilaron los datos bajo la supervisión de los investigadores del sitio. El centro de coordinación de datos PECARN fue responsable del control y análisis de la calidad de los datos. Una junta de monitoreo de datos y seguridad, que supervisó la realización del ensayo, incluyó a un experto en cada una de las siguientes disciplinas: medicina de emergencia, atención crítica pediátrica, endocrinología pediátrica, neuropsicología y bioestadística.
La junta de monitoreo de datos y seguridad se reunió antes de la inscripción, en el momento de los tres análisis de eficacia provisorios programados, y en el momento de cuatro revisiones adicionales programadas de seguridad, inscripción y datos de seguimiento. Los autores avalan la exactitud e integridad de los datos y el análisis y la fidelidad de la prueba al protocolo.
No hubo financiación de la industria para este ensayo, y no hubo acuerdos sobre la confidencialidad de los datos entre el patrocinador y los autores o instituciones. Todos los autores revisaron los borradores del manuscrito y estuvieron de acuerdo con la decisión de enviar el manuscrito para su publicación.
> Pacientes
Los niños fueron elegibles para la inscripción en el ensayo si tenían entre 0 y 18 años de edad y tenían diagnóstico de cetoacidosis diabética (definida como un nivel de glucosa en sangre > 300 mg/dl [16,7 mmol por litro] y un pH venoso <7,25 o un nivel de bicarbonato sérico <15 mmol/l).
Los principales criterios de exclusión17 fueron los trastornos subyacentes que podrían afectar la evaluación del estado mental o la evaluación neurocognitiva; el uso concurrente de alcohol o narcóticos, traumatismo craneoencefálico, u otras condiciones que podrían afectar la función neurológica; cetoacidosis diabética para la cual el paciente ya había recibido un tratamiento sustancial; embarazo conocido; o factores por los cuales los médicos tratantes determinaron que era necesario un líquido y terapia electrolítica específica.
Los niños que se presentaron con una puntuación de la Escala de Glasgow de 11 o menos (en una escala que varía de 3 a 15, con puntajes más bajos que indican un peor estado mental) fueron excluidos después de 2 años porque muchos de los médicos participantes creían que los regímenes de fluidos para tales niños no se debían determinar en base a la aleatorización.
> Tratamientos
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres o tutores de todos los pacientes inscritos. La aprobación se obtuvo de los pacientes cuya edad cumplía la edad mínima para el consentimiento según su junta de revisión institucional local.
Luego los niños fueron asignados al azar a uno de los cuatro regímenes de tratamiento: rehidratación rápida con líquido que tenía 0,45% de contenido de cloruro de sodio, rehidratación rápida con líquido que tenía 0,9% de contenido de cloruro de sodio, rehidratación lenta con un líquido que tenía 0,45% de cloruro de sodio y rehidratación lenta con un líquido que tenía 0,9% de contenido de cloruro de sodio.
La aleatorización se estratificó de acuerdo con la puntuación basal de la Escala de Glasgow (14 o 15 vs <14) y central (si el puntaje de la Escala de Glasgow fue <14).17
Para evitar la restricción excesiva de la población disponible para la inscripción, los pacientes que habían sido previamente aleatorizados y tuvieron posteriormente otro episodio de cetoacidosis diabética durante el ensayo fueron elegibles para someterse a la aleatorización una segunda vez. Un paciente podría someterse a la aleatorización no más de dos veces. Los detalles adicionales se proporcionan en el Análisis Estadístico y en el protocolo.
El tratamiento para la cetoacidosis diabética que no sea la tasa de administración y el contenido de cloruro de sodio del fluido era idéntico en los cuatro grupos de tratamiento.17 Después de la administración intravenosa de fluido en bolo, se iniciaba el tratamiento con insulina como una infusión intravenosa continua con una tasa de 0,1 U por kilogramo de peso corporal por hora.
Para prevenir la hipoglucemia durante el tratamiento con insulina, se agregó dextrosa a los fluidos del estudio cuando el nivel de glucosa en suero disminuyó de 200 a 300 mg por decilitro (11,1 a 16,7 mmol) por litro).
Los pacientes y sus padres o tutores no estaban al tanto de las asignaciones de los grupos de tratamiento. No fue posible que los médicos desconozcan las asignaciones de los grupos de tratamiento debido a la necesidad de conocer el protocolo de fluidos para la toma de decisiones clínicas.
> Resultados
El resultado del ensayo primario fue el deterioro del estado neurológico (como lo evidencian dos puntuaciones consecutivas de la escala de coma de Glasgow <14 durante cualquier hora dentro de las primeras 24 horas de tratamiento de la cetoacidosis diabética).
Los resultados secundarios incluyeron la memoria a corto plazo durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética (recuerdo del intervalo de dígitos hacia adelante y hacia atrás; los puntajes varían de 0 a 16, con puntuaciones más altas que indican una mejor memoria a corto plazo)18; lesión cerebral clínicamente aparente (definida como un deterioro del estado neurológico que conduce a la iniciación de la terapia hiperosmolar o a la intubación endotraqueal o que produce la muerte) durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética; y la memoria a corto plazo, la memoria contextual y el CI 2 a 6 meses después del episodio de cetoacidosis diabética.
En la prueba de lapso de dígitos, se les pide a los participantes que repitan una secuencia de números presentados oralmente. En la tarea "hacia adelante", se les pide a los participantes que repitan los números en orden, tal como se presentaron.
En la tarea "hacia atrás", se les pide a los participantes que enumeren los números en orden inverso. La prueba se detiene cuando los participantes informan la secuencia incorrecta dos veces para una longitud de intervalo de dígitos determinada.
Para abordar las variaciones en el diagnóstico de lesión cerebral clínicamente aparente, los registros de encuentros con pacientes en los que se documentó terapia hiperosmolar, intubación endotraqueal o muerte fueron revisados por un comité de adjudicación que incluyó dos médicos de cuidados intensivos pediátricos y un pediatra de urgencias, los cuales no estaban al tanto de las asignaciones de los grupos de tratamiento
. Los miembros del comité confirmaron o rechazaron cada diagnóstico de lesión cerebral clínicamente aparente en base a los criterios publicados.19
> Evaluaciones
• Evaluaciones del estado mental
Las puntuaciones de la Escala de Glasgow se evaluaron al momento de la inscripción y cada hora a partir de ese momento. Las puntuaciones de la Escala de Glasgow de menos de 14 se confirmaron repitiendo la prueba 15 minutos después.
Para niños de 3 años o mayores, se realizaron pruebas de lapso de dígitos en la inscripción y cada 4 horas a partir de entonces durante las horas normales de vigilia. Las evaluaciones de la Escala de Glasgow y de la prueba de lapso de dígitos continuaron durante 24 horas o hasta la resolución de la cetoacidosis diabética (definida por la transición a la insulina subcutánea) si la cetoacidosis diabética se resolvió antes de las 24 horas.
• Evaluaciones de la función de la memoria y el CI
Se solicitó a los pacientes de 3 a 18 años que regresaran de 2 a 4 meses después del alta del hospital para la evaluación neurocognitiva, pero se les permitió regresar hasta 6 meses después del alta. La prueba neurocognitiva se reprogramó en caso de hipoglucemia (definida como un nivel de glucosa <70 mg por decilitro [3,9 mmol por litro]) o cetosis (definida como la presencia de cetonas en orina moderada o severa).
El CI fue evaluado utilizando la Escala Abreviada de Inteligencia de Wechsler20 (en pacientes de 6 años o mayores) y la escala corta Wechsler en Preescolar y Primaria (en pacientes de 3 a 5 años).21
En la misma sesión, se repitió la prueba de lapso de dígitos y se evaluó la memoria contextual con tareas de color y posición espacial, 17 que evaluaron el reconocimiento de elementos y la recolección de detalles contextuales.
Se usaron versiones más cortas y simples de estas tareas para niños de 3 a 5 años.17 El personal de investigación que realizó las pruebas cognitivas y registró los datos de resultados no conocían las asignaciones de los grupos de tratamiento, como los investigadores del ensayo que supervisaron este proceso.
> Análisis estadístico
Los análisis principales se realizaron de acuerdo con el principio de intención de tratar. También realizaron los análisis secundarios en la población por protocolo (que incluyó pacientes que se aleatorizaron y recibieron fluidos de prueba según el protocolo) y en la población de seguridad (que incluyó a todos los pacientes que recibieron fluido de prueba) (se proporcionan detalles en el protocolo).
Los pacientes que tenían puntajes de la Escala de Glasgow de 14 o 15 al inicio del estudio se incluyeron en los análisis primarios. Debido a que los pacientes que tenían puntajes de la Escala de Glasgow de menos de 14 al inicio del estudio ya habían cumplido el criterio para el resultado primario antes de la inclusión, dichos pacientes no se incluyeron en los análisis primarios, pero se incluyeron en los análisis secundarios.
Los distintos encuentros con el mismo paciente se consideraron eventos independientes. Dado que los pacientes que se sometieron a aleatorización por segunda vez podrían haber sido asignados aleatoriamente a un régimen de tratamiento diferente del primer régimen al que habían sido asignados, un solo paciente podría ser representado en más de un grupo de tratamiento en los análisis.
Se utilizaron pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel para probar los efectos de la velocidad de administración y del contenido de cloruro de sodio del fluido. Cada uno de estos factores fue probado con el uso de valores de P que se ajustaron para la multiplicidad en un nivel alfa de dos lados de 0,025.
Los autores analizaron la magnitud de la disminución en el puntaje de la Escala de Glasgow y la duración de tiempo en el que la puntuación de la Escala de Glasgow era menos de 14 usando las pruebas de Van Elteren, ajustadas para las variables de estratificación. La incidencia de lesión cerebral clínicamente aparente fue evaluada utilizando una prueba Cochran-Mantel- Haenszel.
Los autores probaron interacciones de tratamiento usando modelos de regresión. Para evaluar puntajes de lapso de dígitos, utilizaron un modelo lineal de efectos mixtos para estimar los efectos dependientes del tiempo de la velocidad de administración y el contenido de cloruro de sodio del fluido.
Le asignaron un puntaje de lapso de dígitos de cero en los casos en que un paciente tenía un puntaje de la Escala de Glasgow de menos de 14 a cuenta de los puntajes de lapso de dígitos que no pudieron medirse debido a alteraciones del estado mental. Se incluyeron en el modelo un término de intersección y un término de pendiente aleatorio para los encuentros con el paciente y términos fijos similares para los centros del estudio.
El principal análisis de la función de memoria se basó en el promedio de las tasas de recuerdos correctos de los ítems en asociación con el fondo de color o la ubicación espacial de los niños.
Los puntajes fueron excluidos del análisis si existía la posibilidad de haber reconocido ítems vistos anteriormente (índice de sensibilidad <0,50; 5% de las pruebas).
Los puntajes de memoria y el CI se compararon utilizando un test de Van Elteren, con ajuste por variables de estratificación. En los casos en que un paciente tenía más de una medida de seguimiento válida, solo la primera medida fue incluida en el análisis.
Los niveles de significación para el puntaje de lapso de dígitos y la función de memoria se ajustaron para comparaciones múltiples utilizando el procedimiento Holm.
Los autores también analizaron los efectos del tratamiento en subgrupos pre especificados definidos según la edad (<6 años frente a ≥6 años), puntaje de la Escala de Glasgow al inicio del estudio, y antecedentes de cetoacidosis diabética (sí vs no) utilizando modelos de regresión, con ajuste para las variables de estratificación.
La tasa de error general tipo I para los análisis de subgrupos fue conservado en 0,05. Utilizando los mismos métodos, exploraron los efectos del tratamiento en ocho subgrupos definidos de acuerdo con varias características de referencia que están asociadas con cetoacidosis diabética más severa; se reportaron resultados de cuatro de estos subgrupos y deben ser interpretados con precaución debido a las comparaciones múltiples.
Los análisis de poder estadístico y el tamaño de la muestra se ha descrito previamente.17 El tamaño de la muestra que se tuvo como objetivo fue de 1360 encuentros de pacientes que involucran niños que tenían puntajes de Escala de Glasgow de referencia de 14 o 15 (es decir, 1360 episodios de cetoacidosis diabética que podrían incluirse en el análisis primario).
Los límites de parada de O'Brien-Fleming de dos lados en el momento de cada análisis de eficacia interino se calcularon utilizando la función de aproximación alfa. Los umbrales de significancia en el análisis del primero, segundo y tercer interino fueron 0,000006, 0,0008 y 0,0075, respectivamente. No se identificaron problemas de seguridad, y el ensayo se completó.
| Resultados |
> Pacientes
Desde febrero de 2011 hasta septiembre de 2016, se asignó aleatoriamente un total de 1255 niños a uno de los cuatro regímenes de tratamiento.
Entre estos 1255 pacientes, 132 tuvieron un segundo episodio de cetoacidosis diabética y se sometieron a aleatorización por segunda vez durante el ensayo.
Dos pacientes adicionales que tuvieron un tercer episodio de cetoacidosis diabética se sometieron a aleatorización inadvertidamente por tercera vez.
Por lo tanto, se evaluó un total de 1389 episodios distintos de cetoacidosis diabética.
Las características demográficas y clínicas de los niños, incluyendo el estado con respecto a la historia de diabetes, no difirió significativamente entre los cuatro grupos.
La adherencia a los regímenes de tratamiento asignados fue excelente. La inscripción varió entre los departamentos de emergencia; la cantidad de encuentros con los pacientes varió de 23 a 239.
> Estado mental durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética
En 1361 episodios de cetoacidosis diabética (98%), los niños se presentaron con un puntaje de la Escala de Glasgow de 14 o 15, y estos episodios fueron por lo tanto, incluidos en el análisis primario. Durante el curso de este ensayo, el puntaje de la Escala de Glasgow disminuyó a menos de 14 en 48 (3,5%) de estos episodios.
Un total de 22 episodios (1,6%) requirieron que los niños recibieran terapia hiper osmolar por posible edema cerebral o daño cerebral.
En 12 episodios (0,9%), los niños tenían una lesión cerebral clínicamente aparente (confirmada por adjudicación) - una tasa similar a las frecuencias previamente documentadas.1-3
La mayoría de los 12 pacientes se presentaron con acidosis severa e hipocapnia. Uno de los 12 pacientes murió, y los pacientes restantes se recuperaron sin déficits neurológicos manifiestos.
No hubo diferencias significativas entre los grupos en el porcentaje de episodios en que la puntuación de la Escala de Glasgow fue menor de 14, en la magnitud de la disminución en la puntuación de la Escala de Glasgow, o en el tiempo en el que la puntuación de la Escala de Glasgow fue menor que 14.
La prueba de Breslow-Day para la homogeneidad de los odds ratios no proporcionó evidencia contra la homogeneidad (P=0,39 para tasa de administración; P=0,67 para contenido de cloruro de sodio).
La incidencia de lesión cerebral clínicamente aparente fue mayor en los grupos de rehidratación lenta que en los grupos de rehidratación rápida; sin embargo, las diferencias no fueron significativas.
El puntaje de lapso de dígitos durante el episodio de cetoacidosis diabética no difirió significativamente entre los cuatro grupos, aunque las estimaciones puntuales para la tasa de mejora en los puntajes de lapso de dígitos futuros favoreció una rehidratación más rápida (P = 0,06).
> Análisis de subgrupos del estado mental
El análisis del riesgo relativo de una disminución a debajo de 14 en el puntaje de la Escala de Glasgow en subgrupos definidos según la edad y la historia de cetoacidosis diabética entre pacientes que tenían puntuaciones de Escala de Glasgow de 14 o 15 al inicio del estudio no mostró efectos diferenciales de tratamiento.
En los subgrupos de pacientes que tenían cetoacidosis diabética más severa (un pH o un nivel de presión parcial de dióxido de carbono [Pco2]] en el cuartil más bajo o un nivel de nitrógeno ureico en sangre o un nivel de glucosa en el cuartil más alto), el porcentaje de episodios en el cual la puntuación de la Escala de Glasgow disminuyó por debajo de 14 y el porcentaje de episodios en qué se confirmó una lesión cerebral clínicamente aparente no difirió significativamente entre los grupos.
El efecto de la tasa de rehidratación en los puntajes de lapso de dígitos difieren en el subgrupo definido de acuerdo con el nivel de Pco2 (P=0,03 para la interacción entre el tratamiento y el nivel de Pco2), con una mejoría más rápida en los grupos de rehidratación rápida que en los grupos de rehidratación lenta entre los pacientes con un nivel bajo de Pco2 (P=0,03).
El efecto de la tasa de rehidratación en los puntajes de lapso de dígitos hacia atrás difiere en el subgrupo definido según nivel de pH (P=0,01 para la interacción entre tratamiento y nivel de pH), con una mejoría más rápida en los grupos de rehidratación rápida que en los grupos de rehidratación lenta entre pacientes con pH bajo (P=0,01).
> Evaluaciones neurocognitivas después de la recuperación de la cetoacidosis diabética
En total, ocurrieron 1287 episodios en niños mayores de 3 años que cumplieron con los criterios para seguimiento de pruebas neurocognitivas. Los niños involucrados en 387 de estos episodios (30,1%) se perdieron en el seguimiento o se negaron a regresar para realizar pruebas neurocognitivas.
Los datos se analizaron para 855 episodios (66,4%), para los cuales se produjo el seguimiento dentro de los 6 meses después del alta del paciente del hospital (756 dentro de los 4 meses y 99 entre los 5 y 6 meses). No hubo diferencias significativas en los resultados neurocognitivos después de la recuperación entre los grupos del estudio.
> Resultados entre los pacientes tratados según el protocolo
Los regímenes de hidratación de líquidos que se administraron en 115 episodios (8,3%), incluyendo 107 (7,9%) analizados para el resultado primario, se desviaron lo suficiente del régimen de tratamiento asignado que la tasa de administración o el contenido de cloruro de sodio del fluido era más similar a otros regímenes de tratamiento que a los regímenes asignados.
Los autores excluyeron estos episodios y repitieron los análisis para determinar si estas desviaciones del protocolo influyeron en los resultados. Los resultados de estos análisis no mostraron diferencias significativas entre los grupos.
> Resultados entre pacientes según tratamiento recibido
Los autores modelaron versiones continuas de tasa de administración de fluidos y contenido de cloruro de sodio en análisis de regresión.
Para tener en cuenta las influencias de la presentación clínica en las decisiones de los clínicos para desviarse de los regímenes de tratamiento asignados, los autores incluyeron covariables que reflejaban la severidad de la cetoacidosis diabética (niveles de pH, Pco2 , glucosa, sodio y nitrógeno de urea en sangre), edad, y si la diabetes era de nueva aparición o preexistente.
Nuevamente, no se encontraron efectos significativos ni de la tasa de administración de fluidos ni del contenido de cloruro de sodio en los resultados neurológicos agudos (datos no mostrados).
> Eventos adversos no neurológicos
La acidosis hiperclorémica fue más común entre los pacientes que recibieron fluidos que tenían un 0,9% de contenido de cloruro de sodio que entre aquellos que recibieron líquidos que tenían un 0,45% de contenido de cloruro de sodio y más común entre los pacientes que recibieron fluidos a un ritmo rápido que entre los que recibieron líquidos a un ritmo lento.
Los regímenes con cloruro de sodio al 0,9% también se asociaron con una mayor incidencia de hipocalcemia e hipofosfatemia que los regímenes de cloruro de sodio al 0,45%. Una tasa de administración rápida de fluidos se asoció con una mayor incidencia de hipocalcemia pero no con una incidencia más alta de hipofosfatemia.
La hipoglucemia y la hipopotasemia se produjeron en tasas similares en los cuatro grupos. Se produjeron eventos adversos graves en menos del 3% de los participantes. El tiempo para la resolución de la cetoacidosis diabética y la duración de la hospitalización fueron similares entre los grupos.
| Discusión |
La hipoperfusión cerebral y los efectos de la reperfusión, junto con la neuroinflamación, son centrales para el daño cerebral relacionado con la cetoacidosis diabética
En este ensayo aleatorizado y controlado, con un diseño factorial 2 por 2, que involucró a niños con cetoacidosis diabética, no hubo diferencias significativas en la tasa de disminución del estado mental o en la tasa de daño cerebral clínicamente aparente durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética o en la función neurocognitiva después de la recuperación de la cetoacidosis diabética entre los pacientes que recibieron fluido de rehidratación en dos tasas de administración diferentes y con dos diferentes contenidos de cloruro de sodio.
Las tasas más bajas de disminución del estado mental y de lesión cerebral clínicamente aparente estaban en los grupos de rehidratación rápida, aunque las diferencias de otros grupos no fueron significativas.
Además, los análisis de los subgrupos de pacientes que tuvieron cetoacidosis diabética más severa sugirieron una mejora más rápida en el recuerdo de un lapso de dígitos en los grupos de administración de fluidos rápidos que en los grupos de administración lenta de fluidos. Estos hallazgos subrayan la falta de una asociación causal entre la administración de fluidos rápida y la lesión cerebral relacionada con la cetoacidosis diabética.
La lesión cerebral clínicamente aparente relacionada con la cetoacidosis diabética ocurre con poca frecuencia, pero es una importante causa de daño neurológico y muerte entre niños con diabetes.1-3,22-24 Durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética en niños a menudo ocurre una lesión cerebral sutil y puede contribuir al deterioro cognitivo.4-9
La administración excesiva de líquidos, que puede dar lugar a cambios osmóticos rápidos, se ha sospechado ampliamente que causa daño cerebral, 11,25,26 pero una hipótesis más reciente sugiere que la hipoperfusión cerebral y los efectos de la reperfusión, junto con la neuroinflamación, son centrales para el daño cerebral relacionado con la cetoacidosis diabética.2,27-29
La última hipótesis es consistente con informes que documentan lesión cerebral sintomática e incluso fatal que ocurre antes de la iniciación del tratamiento para la cetoacidosis diabética.2,30
Además, aunque el edema cerebral es una característica de la lesión cerebral clínicamente aparente, el edema a menudo se desarrolla horas o días después del diagnóstico de lesión cerebral, 19 un hallazgo que sugiere que el edema puede ser una consecuencia, en lugar de la causa, del daño cerebral.
Los estudios que involucran a niños con cetoacidosis diabética y estudios en modelos de roedores sugieren similitudes entre la lesión cerebral relacionada con la cetoacidosis diabética y la lesión por isquemia-reperfusión.
Estos incluyen flujo sanguíneo cerebral bajo y edema celular cerebral, junto con bajos niveles de fosfato de alta energía en el cerebro y elevados niveles de lactato, durante los episodios no tratados de cetoacidosis diabética e hiperemia cerebral y edema vasogénico durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética.27-29, 31-33
Aunque las alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral pueden estar involucradas en la lesión cerebral relacionada con la cetoacidosis diabética, la gravedad de la hipoperfusión cerebral es poco probable que sea suficiente para causar lesión cerebral en ausencia de otros factores contribuyentes.
La cetoacidosis diabética se asocia con incrementos sistémicos marcados de las citoquinas inflamatorias y quimiocinas que pueden contribuir a la lesión cerebral al activar el endotelio cerebrovascular y aumentar la adhesión de leucocitos.16,34-36 Los niveles elevados de metaloproteinasa de matriz pueden promover la disfunción de la barrera hematoencefálica.37
El presente estudio tiene varias limitaciones. Primero, las tasas de administración de fluidos fueron seleccionadas para representar los límites superiores e inferiores de los protocolos actuales utilizados para tratar la cetoacidosis diabética pediátrica. Es posible que el uso de tasas de administración fuera de este rango pueda haber llevado a diferentes resultados.
Sin embargo, dado que la tasa más baja de deterioro en el estado mental ocurrió en el grupo que recibió rehidratación rápida con solución de cloruro de sodio al 0,45%, parece improbable que mayores diferencias entre los protocolos hubieran favorecido una rehidratación más lenta.
En segundo lugar, se produce una lesión cerebral clínicamente aparente en menos del 1% de los episodios, por lo que es poco práctico diseñar un trabajo con suficiente poder estadístico para detectar diferencias en este resultado.
Los autores utilizaron las alteraciones en el estado mental como un indicador de lesión cerebral sutil porque los niños que tienen puntajes anormales en la Escala de Glasgow durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética es más probable que tengan edema cerebral sutil (en la resonancia magnética) que aquellos que tienen un estado mental normal durante el tratamiento. 31,38
No obstante, es posible que la disminución en los puntajes de la Escala de Glasgow que ocurren durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética reflejen procesos fisiológicos que son diferentes de aquellos responsables de una lesión cerebral clínicamente aparente. En tercer lugar, el poder estadístico puede haberse reducido por la inclusión de episodios repetidos, aunque tal reducción sería pequeña.
En conclusión, en este trabajo prospectivo, aleatorizado, ni la tasa de administración ni el contenido de cloruro de sodio de los fluidos intravenosos influenció significativamente los resultados neurológicos de la cetoacidosis diabética en niños.
| Comentario |
El presente estudio analiza diferentes formas de administración de fluidos para el tratamiento de la cetoacidosis diabética en niños.
No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con respecto al porcentaje de episodios en los que el puntaje de la Escala de Glasgow disminuyó a menos de 14 o en la duración del puntaje menor a 14.
Tampoco se observaron diferencias significativas en cuanto a los test de memoria a corto plazo, a los episodios de lesión cerebral clínicamente aparentes o en los test de memoria y CI.
Serán necesarios más estudios para determinar otras variables que pueden influir en la evolución a corto y largo plazo de los niños tratados por cetoacidosis diabética.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa