Eritema multiforme recurrente

Eritema multiforme recurrente en pediatría

Revisión retrospectiva sobre las características clínicas, laboratorio y respuesta al tratamiento del eritema multiforme recurrente en pediatría.

Autor/a: Adam Heinze, Megha Tollefson, Kristen E. Holland, Yvonne E. Chiu

Fuente: Pediatric Dermatology. 2018;35:97–103

Indice
1. Página 1
2. Referencias bibliográficas
INTRODUCCIÓN 

El eritema multiforme (EM) es una enfermedad aguda mediada por el sistema inmune  caracterizada por lesiones diana distintivas de la piel y, a menudo  acompañada de úlceras o bullas que involucran la mucosa oral, genital u ocular.

Aunque la mayoría de los pacientes experimentan solo un brote a lo largo  de la vida, un subconjunto de pacientes tiene episodios repetidos de EM conocidos como  EM recurrente. Aunque se realizaron estudios previos de EM recurrente, el EM recurrente en niños no se entiende bien.

El objetivo  de este estudio de cohorte retrospectivo fue aclarar las características del EM recurrente en pediatría, incluyendo las características clínicas, las causas y la  respuesta al tratamiento. 

MÉTODOS 

> Recopilación de datos 

Se obtuvo la aprobación de la junta de revisión institucional en el Hospital de Niños de Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin, y en la Clínica Mayo, Rochester, Minnesota. Se utilizó la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena  Revisión, código 695.1 para identificar a los niños que fueron diagnosticados con EM en el Hospital de Niños de Wisconsin y en la Clínica Mayo.

Se utilizaron las fechas de inclusión del 1 de enero de 2000 al 27 de marzo de 2015 en el Hospital de Niños de Wisconsin y del 1 de enero de 1990, al  1 de junio de 2015, en la Clínica Mayo.

Se revisaron todas las historias para identificar a los niños que cumplían con la definición predeterminada de EM recurrente, que  fue "erupción fija distribuida simétricamente, incluyendo las lesiones diana, con o sin afectación de la membrana mucosa, que ocurre al menos en tres ocasiones".1

Los autores examinaron los registros médicos para extraer las  características de los pacientes, las características clínicas, la duración de la enfermedad, las pruebas de laboratorio y los resultados, los tratamientos y la respuesta a los tratamientos. 

Los tratamientos se definieron como intermitentes (administrados solo durante un brote)  o continuos (administrados para prevenir la recurrencia de la enfermedad). Evaluaron  la respuesta a las modalidades de tratamiento. La respuesta completa (RC)  se definió como la resolución total de las lesiones durante el tratamiento intermitente o que no hubo nuevas lesiones durante el tratamiento continuo.

La respuesta parcial  (RP) se definió como la curación de algunas lesiones durante el tratamiento intermitente  o una disminución en la frecuencia y la severidad de las lesiones durante el  tratamiento continuo. La no respuesta (NR) se definió como la persistencia de  lesiones durante el tratamiento intermitente o ningún cambio en la frecuencia  y en la severidad de las lesiones durante el tratamiento continuo. 

Revisión de literatura 

Se realizó una revisión de la literatura de EM recurrente pediátrico. Se consultó la base de datos PubMed usando el término de búsqueda "eritema multiforme recurrente", y se seleccionaron estudios de casos que incluyeron  niños con EM recurrente según la definición. 

RESULTADOS

Características clínicas 

Veintiséis pacientes cumplieron los criterios de inclusión del estudio, de los cuales 16 (62%)  eran hombres. La mediana de edad al inicio fue de 9,1 años (rango  0-15,7 años). La mediana del número de episodios por año fue 2 (rango 1-11). La mediana de la duración del seguimiento fue de 2,3 años (rango  0-24,9 años).

Nueve pacientes (35%) fueron hospitalizados por su EM, incluyendo los seis inicialmente diagnosticados con síndrome de Stevens-Johnson (SSJ). 

Casi todos los pacientes (92%) tuvieron afectación cutánea, la mayoría de las veces  en las extremidades superiores (85%), extremidades inferiores (73%) y  cara (62%). La afectación oral ocurrió en 20 pacientes (77%), más  frecuentemente en los labios (69%).

La afectación genital ocurrió en seis  pacientes (23%), de los cuales cinco eran varones y uno era mujer. La afectación ocular se produjo en un paciente (4%). Las características clínicas y de la enfermedad  se muestran en la Tabla 1. 

Pruebas de laboratorio 

En total, 17 pacientes (54%) tuvieron una o más pruebas para el virus herpes simple  (VHS) durante un brote. De los 11 pacientes que tenían pruebas de anticuerpos séricos, 6 (55%) dieron positivos para inmunoglobulina G (IgG) anti-VHS sola y 3 (27%) para anti-VHS IgM e IgG.

Se realizaron biopsias de piel  en 10 pacientes y los resultados fueron consistentes con  EM en 9 (90%). La muestra no consistente con EM mostró dermatitis liquenoide, pero las características clínicas del paciente fueron de  EM. Las pruebas de laboratorio y los resultados se muestran en la Tabla 2. 

Tratamiento 

Diecisiete pacientes (65%) recibieron al menos un curso de corticoides sistémicos durante un episodio activo de EM recurrente.  Se usaron inmunosupresores y antiinflamatorios en  ocho pacientes (31%) con EM recurrente grave y frecuente. Dos pacientes (25%) tuvieron una RC, uno con dapsona y otro con azatioprina.

Revisión de la literatura 

Se reportaron en la literatura treinta y un casos de EM recurrente pediátrico, aunque los nueve niños en el estudio de Weston y colegas15 y los cinco en el estudio de Siedner-Weintraub y colegas16  no tenían suficientes datos sobre las características del paciente, la distribución de la lesión y la respuesta al tratamiento para ser incluidos.2-14 Se rescataron 17 casos.

Los 26 casos de EM recurrente pediátrica del estudio actual  y los 17 casos reportados previamente se analizan en conjunto. La mayoría de los pacientes reportados fueron varones (n=30 [70%]),  con una edad media de inicio de 9,1 años (rango 0-18 años) y una  mediana de 1,8 episodios por año (rango 1-11). 

En total, 25 pacientes (58%) tuvieron una o más pruebas para VHS (reacción en cadena de polimerasa [PCR] VHS, anticuerpo fluorescente directo VHS-1, o  anti-VHS IgM/IgG) durante un brote, con 16 (64%) que tuvieron al menos una prueba positiva.

Los siete niños que dieron positivos para VHS tuvieron una  mayor respuesta a las terapias antivirales continuas (71% de RC) que los 13 que tuvieron pruebas negativas o no fueron testeados (38% de RC), aunque los números fueron  pequeños.

Siete pacientes (16%) tuvieron NR a una de las terapias antivirales continuas; tres (43%) tuvieron una o más pruebas positivas de VHS y uno  (14%) tuvo estudios negativos de VHS. Hubo poca diferencia en  las tasas de respuesta al aciclovir y al valaciclovir, tanto en forma intermitente como  continua.

La serie de 12 niños de Weston y colegas incluyó 9 con EM recurrente.15 Los nueve dieron positivos para VHS por medio de la PCR de la biopsia de la piel. La media de episodios por año fue 2,6. 

La serie de 30 niños de Siedner-Weintraub y colegas incluyó 5 con EM recurrente.16 Solo uno tenía una causa conocida, con una historia de infección por VHS pero sin signos recientes de infección. La media de edad de estos pacientes  fue de 14,5 años y el número promedio de episodios por año fue de 3,4. 

DISCUSIÓN

El EM recurrente pediátrico es una condición rara, con 31 casos reportados previamente. El estudio de los autores agrega 26 pacientes a la literatura médica  y caracteriza aún más la enfermedad. Hubo cuatro grandes  estudios de EM recurrente, con una media de edad de inicio de 25-36,4 años.1, 17-19

Aunque se incluyeron algunos niños en estos  estudios, los datos pueden representar mejor el EM recurrente del adulto, y los autores se referirán a estos estudios como la población general. Las características de los pacientes  en el estudio de los autores fueron similares a las de la revisión de la literatura  de EM recurrente pediátrico, pero tienen algunas diferencias notables con la población general. 

Hay un predominio masculino (70%) en el EM recurrente pediátrico,  pero no en la población general (38-55%). 1,17-19 Los niños tuvieron menos  episodios por año (1,8 vs 2,4-6,2).1, 17-19 Las hospitalizaciones fueron más comunes en niños (33%) que las informadas por Schofield y colegas (15%). 1 

La incidencia de afectación cutánea fue similar en niños (93%) y en la población general (90-100%). 1,17-19 En niños, hay  una incidencia más alta de compromiso oral (84%), genital (30%) y ocular (5%) que en la población general (55-70%, 0-25%, 0%,  respectivamente).1,17-19 Como se señaló con estudios previos, se observó predominio masculino en niños con afectación genital.4,5,7,8,11-13 

Seis pacientes en el presente estudio fueron diagnosticados inicialmente con SSJ y  hospitalizados durante el brote inicial. Weston y colegas también  encontraron dos pacientes diagnosticados originalmente con SSJ.15 Aunque el SSJ  y el EM tienen características clínicas similares, la mayoría ahora reconoce que las dos enfermedades son distintas. El reconocimiento temprano del EM puede afectar el manejo, evitando hospitalizaciones innecesarias y el uso de terapia antiviral.

La etiología del EM recurrente pediátrico se ha identificado en el  47% de los casos. El VHS fue la causa más comúnmente identificada (35%), menor que las tasas encontradas en la población general.1,17-19 El Mycoplasma  pneumoniae fue la causa identificada en el 5%, ligeramente más alta que en la población general (0-2%). 1,15,19

Recientemente se ha propuesto  que la erupción y mucositis inducida por M. pneumoniae (MIRM en inglés) es una entidad distintiva, aunque no se describe el MIRM recurrente.20 Dos adolescentes (5%) tuvieron erupciones de EM recurrente cada 3-4 semanas asociadas  con la menstruación.4  

La amplia gama de personas que dieron positivo para VHS a través de  las publicaciones se puede atribuir a los diferentes criterios de diagnóstico  usados. Aunque los anticuerpos séricos anti-VHS tienen una sensibilidad del 97%  y una especificidad del 98%, son menos útiles para distinguir la recurrencia de la enfermedad porque la IgM puede no producirse durante la recurrencia  y la IgG permanece alta indefinidamente.8

Los cultivos de VHS durante la infección primaria tienen una sensibilidad (97%) y una especificidad (99%) similar, pero  la sensibilidad es menor (47%) para las infecciones recurrentes.8

La PCR VHS es  la técnica más precisa para diagnosticar el EM recurrente asociado al VHS, con una sensibilidad del 94% y una especificidad del 100%.8,21 Dos estudios investigaron la detección de ADN de VHS en biopsias de piel  usando PCR en EM recurrente.

Un estudio demostró ADN de VHS en  cinco de ocho biopsias en pacientes con evidencia clínica de EM recurrente asociado a VHS.22 Otro estudio encontró ADN de VHS en 6 de 10  biopsias de EM recurrente asociado a VHS y en 6 de 12 biopsias de pacientes sin una causa identificada de EM recurrente.23

Estos resultados  sugieren que incluso la PCR VHS puede no ser lo suficientemente sensible como para identificar al  VHS como causa de EM recurrente en pacientes con VHS recurrente conocido y que el EM recurrente idiopático pueden deberse a una infección subclínica por VHS; por lo tanto, las pruebas de VHS pueden ser de poca utilidad en el EM recurrente en pediatría.

A pesar de las limitaciones antes mencionadas en las pruebas de VHS, es necesario un estudio prospectivo con investigaciones de laboratorio estandarizadas en el momento de los episodios de EM para dilucidar mejor la etiología  del EM recurrente en niños. 

El tratamiento del EM recurrente en la mayoría de los pacientes fue un desafío. La prednisona ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del  EM recurrente, pero su uso es controvertido y no hay estudios controlados de su efectividad.4 La prednisona puede disminuir  la respuesta inmune, promoviendo la infección recurrente por VHS y generar más  episodios de EM recurrente.24

Un estudio doble ciego controlado con placebo  demostró que el aciclovir es efectivo en el tratamiento del  EM en adultos.25 Aunque la remisión del EM recurrente ha sido  informada con medicamentos antivirales con mayor biodisponibilidad,  tales como el valaciclovir y famciclovir, en casos de adultos que no responden  al acyclovir, los resultados del análisis agregado en el EM recurrente pediátrico sugieren poca diferencia.25-27

La proporción de pacientes que lograron RC con antivirales continuos fue similar a  aquellos en informes previos en poblaciones pediátricas y generales.  Debido a que el VHS es el desencadenante más común del EM recurrente, las pruebas de VHS producen resultados variables, y la terapia antiviral es generalmente segura y bien tolerada, los tratamientos antivirales episódicos o continuos  puede tener un papel en el manejo de primera línea independientemente de los resultados de la prueba de VHS. 

El EM recurrente en niños que no responden a los agentes de primera línea puede requerir tratamiento con inmunosupresores y antiinflamatorios. En total, 10 niños recibieron inmunosupresores o antiinflamatorios para el EM recurrente, con 5 obteniendo una RC ya sea con dapsona (n=3), inmunoglobulina intravenosa (n=1) o azatioprina  (n=1).

Las terapias inmunosupresoras tuvieron más éxito en la población general. El estudio de Schofield y colegas  encontró RC o RP en 8 de 9 pacientes con dapsona, RC en 11 de 13 con  IVIG, y RC en los 11 con azatioprina.1

Las limitaciones de este estudio incluyen su diseño retrospectivo, la falta  de seguimiento adecuado para algunos pacientes y la variabilidad en el examen y el tratamiento. Fue difícil clasificar definitivamente la respuesta al tratamiento dada la naturaleza episódica y de auto resolución del EM. Puede haber un sesgo de referencia dentro de la cohorte de los autores, con casos refractarios de EM recurrente que hayan sido enviados a un centro médico académico.

De igual forma,  es probable que el sesgo de derivación y el sesgo de informe hayan sido  un factor en los estudios de casos reportados previamente de EM recurrente pediátrico.

Estos sesgos pueden explicar la mayor proporción de pacientes que requirieron hospitalización, la mayor proporción sin una etiología identificada, y la baja eficacia de los antivirales e inmunosupresores en todos los casos reportados de EM recurrente pediátrico más que en los EM recurrentes en la población general. 

En conclusión, el estudio de los autores encontró que el EM recurrente pediátrico tiene  algunas diferencias notables con el EM recurrente en la población general. Además del predominio de varones afectados, hubo más  hospitalizaciones, menos casos causados por VHS, más casos  causados por M. pneumoniae, y una menor respuesta a la inmunosupresión  en niños. El EM recurrente pediátrico sigue siendo un trastorno raro,  aunque este estudio casi duplica el número de  casos reportados y mejora la comprensión de esta infrecuente  enfermedad.  

Tabla 1 Características del paciente y de la enfermedad

CaracterísticaValor
Paciente, n (%)
Sexo
Varón16 (62)
Mujer10 (38)
Raza y etnia
Blanco16 (62)
Negro4 (15)
Hispano2 (8)
Desconocido4 (15)
Enfermedad
Edad al inicio, años, mediana (rango)9,1 (0-15,7)
Episodios por año, mediana (rango)2 (1-11)
Pacientes que requieren hospitalización, n (%)9 (35)
Número de hospitalizaciones, mediana (rango)1 (1-4)
Duración del seguimiento, años, mediana (rango)2,3 (0-24,9)
Compromiso cutáneo, n (%)24 (92)
Extremidades superiores22 (85)
Extremidades inferiores19 (73)
Cara16 (62)
Tronco12 (46)
Compromiso de membranas mucosas, n (%)20 (77)
Compromiso oral20 (77)
Labios18 (69
Mucosa oral12 (46)
Lengua11 (42)
Paladar blando8 (31)
Encías8 (31)
Compromiso genital6 (23)
Varón5 (83)
Mujer1 (17)
Compromiso ocular1 (4)

Tabla 2 Resultados de pruebas de laboratorio

Prueba de laboratorioTotal, n (%)Positivo
Virus herpes simple
PCR
Oral9 (35)0 (0)
Piel9 (35)1 (11)
Sérico2 (8)2 (100)
IgM sérica11 (42)3 (42)
IgG sérica11 (27)6 (55)
>1 prueba VHS17 (54)9 (65)
PCR Mycoplasma3 (12)0 (0)
ELISA VIH3 (12)0 (0)
Monotest Epstein Barr2 (8)1 (50)

 

Comentario:

El eritema multiforme es una entidad aguda que se caracteriza por lesiones diana de la piel acompañadas a menudo de úlceras mucosas. Algunas personas pueden presentar episodios recurrentes de eritema multiforme, lo cual es infrecuente y se encuentra poco estudiado, sobre todo en los niños.

El presente estudio retrospectivo describe que el EM recurrente en la infancia es más frecuente en varones, requirió de mayores internaciones, y menos casos fueron causados por el virus herpes simple en comparación con la población general. Además los niños presentaron una menor respuesta al tratamiento inmunosupresor. Serán necesario más estudios controlados para validar estos resultados.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa