► Introducción
La declinación progresiva, funcional y cognitiva es la característica principal de la enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno neurodegenerativo. Se ha demostrado que las alteraciones anatomopatológicas de la EA aparecen años antes del diagnóstico clínico y que la etapa asintomática es seguida de una fase de deterioro cognitivo leve (DCL).
El DCL es un factor predictivo del riesgo de aparición de EA y otras formas de demencia, que se caracteriza por la presencia objetiva de deterioro cognitivo y trastornos subjetivos de la memoria, con función cognitiva general y capacidad para la realización de las actividades cotidianas conservadas.
Los índices de conversión del DCL a la EA son del 5% a 23%; muchos pacientes con DCL permanecen estables o evolucionan a otras formas de demencia. Las lesiones definitorias de la EA esporádica son las inclusiones intraneuronales de proteínas tau anormalmente fosforiladas y los depósitos extracelulares del péptido amiloide beta, especialmente de la isoforma de 42 aminoácidos, Abeta1-42. Los niveles de Abeta1-42, proteína tau 81 fosforilada y proteína tau total están alterados en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes con EA, respecto de los controles.
La disminución de Abeta1-42 refleja el depósito de amiloide beta en las placas seniles, en tanto que los niveles de proteína tau total indican daño activo axonal y neuronal. En otras formas de demencia, al igual que algunos pacientes con DCL, se observan cambios menos específicos en estos biomarcadores; además, en los estudios post mortem no se halló una correlación entre el estado cognitivo y la carga de proteína amiloide, motivos por los cuales la posible vinculación entre el estado cognitivo, el depósito de amiloide y la progresión de la enfermedad ha sido cuestionada.
Diversos estudios revelaron que ciertas experiencias de vida, como los logros educativos y laborales y las actividades recreativas, se asocian con un índice más lento de declinación cognitiva en el contexto del envejecimiento normal. Asimismo, se observó que hasta el 25% de las personas de edad avanzada, con capacidad cognitiva normal, reúnen los criterios anatomopatológicos para la EA; la teoría de la reserva cognitiva (RC) permitiría explicar las discrepancias entre el nivel de daño cerebral objetivo y las manifestaciones clínicas.
En este contexto, los pacientes con RC elevada parecen tolerar más daño neurológico antes de la aparición de la pérdida cognitiva, mientras que aquellos con menor RC presentarían síntomas en forma más precoz. El concepto de la RC también sugiere que las diferencias entre los pacientes en la función cognitiva y en las redes neuronales subyacentes permiten que algunos sujetos se “adapten” mejor que otros individuos al daño cerebral.
En los animales, ciertos factores ambientales estimulantes inducen neurogénesis y se asocian con la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro, asociado con la plasticidad neuronal.
En un estudio previo se analizaron las relaciones entre la RC, los biomarcadores de la EA y el riesgo de deterioro cognitivo; se observó que los niveles de Abeta1-42, en combinación con la educación, predicen mejor la progresión de la función cognitiva. El objetivo del presente trabajo fue analizar la relación entre la RC y la concentración de Abeta1-42 en el LCR.
► Pacientes y métodos
Fueron evaluados 33 individuos caucásicos de la Argentina Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI): 8 participantes con función cognitiva normal, 23 pacientes con DCL amnésico y 2 sujetos con EA, de 68.3 ± 8.4 años, con 13.6 ± 3.8 años de educación y un puntaje en la Mini Mental State Examination (MMSE) de 27.7 ± 3.1. Los participantes provinieron del Neurological Institute of Investigation y se incorporaron entre febrero y diciembre de 2013.
El diagnóstico de DCL se basó en los criterios de Petersen, en tanto que la EA se estableció con las recomendaciones del National Institute on Aging. Fueron incluidos sujetos de 55 a 90 años, con 4 puntos o menos en la Geriatric Depression Scale y un nivel educativo equivalente o superior a sexto grado. Fueron excluidos los pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas u otros trastornos neurológicos y aquellos que recibían drogas psicoactivas, entre otros criterios de exclusión.
Los participantes completaron la batería neuropsicológica de la ADNI, el Test de Acentuación de Palabras (TAP-BA), un indicador de la inteligencia previa a la aparición de la enfermedad, y el Cognitive Reserve Questionnaire (CRQ). Todos fueron sometidos a punción lumbar, con la finalidad de determinar, mediante equipos comerciales de enzimoinmunoensayo, los niveles de Abeta1-42, proteína tau total y proteína tau 81 fosforilada. En función de la mediana de los niveles de Abeta1-42 en el LCR, de 560 pg/ml, y con un umbral de 532.5 pg/ml, asociado con 100% de sensibilidad y 87.5% de especificidad para la discriminación de los controles y los sujetos con EA, los pacientes con DCL se clasificaron en dos grupos.
La ADNI es un amplio proyecto multicéntrico y longitudinal de estudios por imágenes, iniciado en 2004 por el National Institute on Aging, el National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, la Food and Drug Administration de los EE.UU., compañías farmacéuticas privadas y organizaciones sin fines de lucro. En la ADNI se incluyen sujetos de 55 a 90 años que reúnen criterios para el diagnóstico clínico de DCL amnésico, EA probable o función cognitiva normal.
Los participantes son sometidos periódicamente a evaluación clínica y neuropsicológica y al estudio de determinados biomarcadores en sangre, orina y, ocasionalmente, el LCR. Además, se les realiza resonancia magnética (RM) y, en algunos casos, tomografía por emisión de positrones (PET) con F-fluorodesoxiglucosa y componente B de Pittsburgh, de manera basal y a intervalos regulares.
La batería de pruebas neuropsicológicas de la ADNI incluyen la versión española de la MMSE, la Logical Memory, la Clinical Dementia Rating, la Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog), el Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), la Montreal Cognitive Assessment (MoCA), el Clock Drawing Test, el Category Fluency Test (animales), el Trail Making Test A y B y el Boston Naming Test. El CRQ incluye el nivel educativo, la actividad laboral, las actividades recreativas y los idiomas, con un puntaje total de 25. Según la puntuación del CRQ, la RC se clasificó en cuartilos: 6 o menos, 7 a 9, 9 a 14 y 15 puntos o más.
La asociación entre los biomarcadores en el LCR, el puntaje de la TAP-BA y los resultados de las pruebas neuropsicológicas se determinó con coeficientes de correlación de Spearman; las comparaciones entre los grupos, según los niveles de Abeta1-42 y de RC, se efectuaron con pruebas de la t. La asociación entre el puntaje del CRQ y los niveles de Abeta1-42 en el LCR se conoció con modelos de regresión lineal.
► Resultados
No se registraron diferencias importantes entre los grupos (control, DCL y EA) en términos del sexo, el nivel educativo y los puntajes en el CRQ y el TAP-BA. El CRQ se asoció de manera positiva con el TAP-BA (rs = 0.54; p ≤ 0.005), el nivel educativo (rs = 0.69; p ≤ 0.001) y la concentración de Abeta1-42 (rs = 0.42; p < 0.05). Se encontraron asociaciones negativas entre el CRQ, el Trail Making Test A (rs = -0.54; p ≤ 0.01) y el Trail Making Test B (rs = -0.75; p ≤ 0.001).
Los niveles de Abeta1-42 se correlacionaron de manera significativa con los niveles de proteína tau total (rs = -0.53; p ≤ 0.005), el perfil de Alzheimer (rs = 0.79; p ≤ 0.001), la fluencia verbal (rs = 0.45; p ≤ 0.05) y la puntuación en el RAVLT. Las diferencias se mantuvieron significativas luego de considerar la edad. También se observaron asociaciones sustanciales entre los niveles de proteína tau total y las mediciones cognitivas.
Dieciséis sujetos (12 pacientes con DCL, 3 controles y un enfermo con EA) presentaron un perfil positivo de Alzheimer. Luego de clasificar el DCL según los niveles de Abeta1-42, con un umbral de 532.5 pg/ml, se observaron diferencias significativas entre los subgrupos en los puntajes del CRQ (p < 0.05): los niveles más altos de Abeta1-42 en el LCR se asociaron con puntuaciones más elevadas del cuestionario.
También se observaron diferencias sustanciales luego de considerar los niveles de RC: solo 4 pacientes con RC alta presentaron niveles de Abeta1-42 en el LCR más bajos que el nivel umbral. Las mediciones restantes fueron similares entre los grupos. No se registraron diferencias importantes entre los grupos de DCL, en términos de la edad, el nivel educativo y el puntaje de la MMSE.
► Discusión y conclusión
La degeneración sináptica y neuronal y la presencia de depósitos extracelulares de amiloide beta en la corteza cerebral son hallazgos anatomopatológicos característicos de la EA. La posibilidad de determinar biomarcadores en el LCR, como proteínas tau y Abeta1-42, podría mejorar considerablemente la estrategia diagnóstica. Según la teoría de la RC, los pacientes con niveles educativos elevados tendrían alteraciones más graves en el LCR, en comparación con aquellos con un nivel educativo más bajo, como consecuencia de los efectos compensatorios frente al daño cerebral. Asimismo, la hipótesis de la RC predice que, para un mismo nivel de deterioro cognitivo, los trastornos anatomopatológicos subyacentes son más avanzados en los pacientes con RC más alta.
En el presente trabajo se analizaron las relaciones entre la RC y los niveles de Abeta1-42 en pacientes de la cohorte de ADNI. En diversos estudios se refirió una correlación inversa entre la RC y la concentración de Abeta1-42, un fenómeno que parece indicar que los pacientes con RC alta tienen alteraciones más pronunciadas de los biomarcadores. Algunos estudios recientes sugirieron que la secreción de amiloide beta podría estar influida por la actividad neural; ciertos hábitos de vida también parecen vincularse con depósito menor de amiloide beta (a juzgar por el componente B de Pittsburgh en la PET y los niveles de Abeta1-42 en el LCR).
Previamente, se demostró que la actividad cerebral regula la secreción y el depósito de amiloide beta; en este contexto, la RC parece desempeñar un papel diferencial en la etapa previa y posterior a la formación de placas de beta amiloide. En el presente trabajo se demostró una asociación significativa y directa entre los niveles de Abeta1-42 en el LCR y la RC valorada con el CRQ. Por lo tanto, los sujetos que participan en actividades asociadas con estimulación de la función cognitiva parecen tener menos depósito de amiloide beta.
El tamaño reducido de la muestra, especialmente por la necesidad de que los participantes se sometieran a punción lumbar, fue la limitación principal de la presente investigación.
En conjunto, los resultados avalan la teoría de que la actividad neuronal ejerce efectos protectores contra el depósito de amiloide beta y el DCL; de hecho, se observaron niveles más altos de Abeta1-42 en el LCR de los sujetos con mayor RC. En este escenario, la valoración de los niveles de Abeta1-42 en el LCR, como alternativa al estudio histopatológico, podría ser de gran ayuda. Sin embargo, los resultados deberán ser confirmados en estudios prospectivos a gran escala, con la finalidad de conocer con precisión la asociación entre este marcador y el riesgo de conversión del DCL a demencia.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica