Introducción
La enfermedad hemolítica inmune del recién nacido es responsable de anemia e ictericia neonatal. El apoyo terapéutico de esta patología requiere, de acuerdo con el grado de gravedad, fototerapia (FT), y/o exanguinotransfusión (ET), y/o transfusiones de sangre, y/o infusión de inmunoglobulina.
Aproximadamente 25% a 60% del volumen sanguíneo total de la circulación placentaria fetal (54 a 160 ml) y 60% de los glóbulos rojos de la sangre fetal se encuentran en la circulación placentaria. Esta sangre es rica en células madre hematopoyéticas. Al nacer, el clampeo tardío del cordón umbilical (CTC) permite la transfusión de la sangre de la placenta, lo que puede representar hasta un cuarto a un tercio del volumen sanguíneo total del recién nacido a término.
Varios estudios y meta-análisis han estudiado los beneficios del CTC frente al pinzamiento precoz del mismo. En los recién nacidos prematuros, Rabe y col. mostraron, en un meta-análisis de 10 estudios describiendo un total de 454 neonatos prematuros, que los principales beneficios del CTC fueron el mayor volumen de sangre circulante durante las primeras 24 horas de vida, la menor necesidad de transfusiones sanguíneas (P = 0,004), y la menor incidencia de hemorragia intraventricular (P = 0,002).
Recientemente, Chiruvolu y col. confirmaron esos resultados con una reducción de la transfusión de glóbulos rojos temprana en el grupo de CTC en comparación con una cohorte histórica (13,3% vs. 33%) (Odds ratio 0,11, 0,03 a 0,41). En recién nacidos sanos, después del retraso del pinzamiento, se observó al nacimiento un aumento significativo en el hematocrito y la hemoglobina (Hb) en el rango fisiológico, y un aumento en el nivel de ferritina lo que condujo a una disminución significativa del riesgo de anemia en los primeros meses de vida.
A los 4 años de edad, el CTC en comparación con el pinzamiento temprano mejoró los puntajes en los dominios sociales y de habilidad motora fina, especialmente en varones. Sin embargo, el CTC nunca ha sido estudiado en casos de aloinmunización.
La hipótesis es que el CTC lleva a una mayor tasa de Hb al nacer. menor necesidad de transfusiones y puede disminuir la morbilidad neonatal
La hipótesis de los autores es que el CTC lleva a una mayor tasa de Hb al nacer permitiendo una menor necesidad de transfusiones (transfusiones de sangre o ET), lo que puede disminuir la morbilidad neonatal vinculada a esos procedimientos. Sin embargo, las reservas relativas al CTC en la aloinmunización de glóbulos rojos son los riesgos de sobrecarga del recién nacido con glóbulos rojos adicionales incompatibles, llevando a mayores niveles de bilirrubina.
En 2009, los autores comenzaron con el CTC en casos de aloinmunización de glóbulos rojos con una historia de transfusiones uterinas. El objetivo fue evaluar los potenciales beneficios y riesgos del CTC en un estudio comparativo de antes/después.
Métodos
Este fue un estudio comparativo de antes/después, desde enero de 2001 a diciembre de 2014, de todos los neonatos vivos seguidos después de padecer anemia fetal que requirió transfusión intrauterina (TIU). Se incluyeron series continuas de neonatos con CTC y se compararon con series continuas similares de una cohorte histórica con clampeo inmediato del cordón (CIC). La aprobación ética fue concedida por el Comité Francés de Ética en Investigación en Obstetricia y Ginecología.
En los primeros años del estudio, la TIU se indicó siempre que el índice óptico a 450 nm (DOD450) cayó en la zona III del diagrama de Liley. Esta técnica fue reemplazada progresivamente por la velocidad pico sistólica de la arteria cerebral media (VPS ACM). La anemia fetal se definió como una VPS ACM mayor de 1,5 a 1,55 MoM. La realización técnica de la TIU fue la misma que se describió previamente. La TIU se llevó a cabo hasta la semana 34 de gestación. Más allá de esta edad, se discutió la extracción fetal con los especialistas perinatales.
En el centro de los autores, existe una política sistemática de CTC en lactantes prematuros nacidos antes de las 34 semanas de gestación, de acuerdo con las recomendaciones del Consejo Europeo de Reanimación. Desde el 2009, han ampliado su protocolo de CTC para incluir los casos de aloinmunización de glóbulos rojos con una historia de transfusiones intrauterinas. Se definió como CTC al pinzamiento del cordón 30 segundos después del nacimiento.
El nivel de Hb se evaluó durante la primera hora de vida. El manejo neonatal fue similar al descripto previamente. La fototerapia (FT) se administró con 2 dispositivos (Tunnel MIDEPREMA, Tours, Francia, y NATUS neoBlue, Natus Medical Inc, San Carlos, CA). Durante el período de estudio, el protocolo neonatal cambió y la FT se realizó sistemáticamente en caso de aloinmunización.
La ET se realizó con transfusión de doble volumen (160 ml/kg) usando eritrocitos irradiados y depletados de leucocitos y los criterios para la ET fueron un nivel de bilirrubina al nacimiento > 3,5 mg/dl o niveles de bilirrubina por encima del umbral en combinación con el fracaso de la FT. La indicación para la transfusión de glóbulos rojos fue un nivel de Hb al nacer <10 g/dl o la presencia de síntomas clínicos de anemia.
Se recogieron los datos relativos a la historia obstétrica, el tratamiento prenatal, y los resultados neonatales hasta el alta de la UCIN.
Estadística
Se compararon 2 grupos: 1 sin CTC (grupo CIC) durante el primer periodo del estudio (enero 2001-junio de 2009) y 1 con CTC (junio 2009-diciembre 2014). El resultado primario fue la necesidad de transfusión de sangre o ET después del nacimiento. Los resultados secundarios fueron el nivel de Hb al nacimiento, los niveles máximos de bilirrubina post-natal libre en suero, la duración de la FT, la tasa de transferencia a la unidad neonatal, y la duración de la hospitalización inicial.
Las variables cualitativas se expresaron como frecuencias (porcentajes) y las variables cuantitativas como medias ± DEs o medianas (rangos) en caso de distribución no gaussiana (la normalidad de la distribución se comprobó gráficamente y mediante el uso de la prueba de Shapiro-Wilk).
Las comparaciones entre los 2 grupos se realizaron utilizando la prueba de χ2 (o la prueba exacta de Fisher cuando la frecuencia celular esperada era < 5) para las variables cualitativas y la prueba t de Student (o la prueba U de Mann-Whitney para la distribución no gaussiana) para las variables cuantitativas.
La prueba estadística se llevó a cabo a un nivel α de 2 colas de 0,05. Los datos fueron analizados utilizando con el software SAS, 9.4 (SAS Institute, Inc, Cary, NC).
Resultados
Se incluyeron series continuas de 72 recién nacidos: 36 con CIC (grupo 1) y 36 con CTC (grupo 2). Se realizó el pinzamiento del cordón en todos los neonatos del grupo con CTC.
El principal anticuerpo involucrado fue el Rhesus D (80,6% en el grupo 1 y 72,2% en el grupo 2). No hubo diferencias entre los 2 grupos en cuanto a la edad, la gestación, y la tasa de hidropesía fetal.
La edad gestacional y la Hb al momento de la primera TIU fueron comparables. El manejo prenatal fue similar durante los períodos, con un retraso comparable entre la última TIU y el parto, y la misma tasa de VPS ACM ≥1.5 Mo antes del parto. Se observaron 5 partos por cesárea de emergencia (4 en el grupo de CIC y 1 en el grupo de CTC) secundarios a bradicardia durante la TIU. El pinzamiento del cordón se realizó antes de la reanimación por el pediatra.
La edad gestacional al nacer y el peso de nacimiento fueron menores en el grupo de CIC. La hemoglobina al nacer fue más alta en el grupo de CTC (5,6 ± 2,4 vs. 6,7 ± 2,5 g/dl, P = 0,0003); 7 (25%) neonatos en el grupo de CIC vs. 24 (70,6%) en el grupo de CTC no tenían anemia al nacer (Hb > 12 g/dl; P = 0,004).
La tasa de transfusión neonatal fue similar entre los 2 grupos.
Las ETs postnatales fueron realizadas más frecuentemente en el grupo de CIC que en el grupo de CTC (47,2% vs. 19,4%, P= 0,0124). La demora entre el nacimiento y la primera transfusión fue mayor en el grupo de CTC (0 [0-13] vs. 1 [0-21] día, P = 0,0274). El nivel máximo de bilirrubina fue comparable entre los 2 grupos; el 83,3% de los recién nacidos requirió FT (intensiva o no) en el grupo de CIC vs. el 97,1% en el grupo de CTC. La tasa de FT intensiva y la duración total de la FT fueron similares en los 2 grupos (P = 0.49 y P = 0.66). No se observó ninguna muerte neonatal durante el período de estudio.
Discusión
Para el conocimiento de los autores, esta es la primera descripción de CTC en anemia inmune moderada o severa, dado que la aloinmunización de glóbulos rojos fue excluida de todos los estudios previos. Este estudio demostró un beneficio significativo del CTC en la anemia inmune manejada por TIU. Se ha observado un aumento significativo en los niveles de Hb al nacimiento, una mayor demora entre el nacimiento y la primera transfusión, y una disminución en la ET postnatal sin impacto adverso del CTC en la madre o el niño.
La justificación de los beneficios del CTC en lactantes con aloinmunización de glóbulos rojos es permitir una mayor tasa de Hb al nacimiento, disminuyendo el número de ETs y transfusiones de reposición en el período postnatal. Estudios previos en neonatos prematuros y de término mostraron un incremento de la Hb y del hematocrito con el CTC. En la población de los autores, se observó un aumento de la Hb al nacer en el grupo de CTC. Esta mayor tasa de Hb se podría relacionar a la aplicación del CTC y no a un cambio en la práctica: la demora entre la última TIU y el parto fue similar entre los grupos, y los autores mostraron en un estudio previo que la utilización de la VPS ACM no modificó su manejo prenatal.
Esta serie mostró una disminución significativa de la ET en niños con enfermedad hemolítica inmune después del CTC. Este procedimiento se intenta ante anemia severa y/o hiperbilirrubinemia grave, sobre todo si la FT falla. La tasa de ET postnatal por lo general varía del 16% al 71% en caso de aloimmunización. Este resultado es particularmente interesante debido a la morbilidad neonatal vinculada a este procedimiento. La tasa de mortalidad se estima entre el 0,5% y el 2% y la tasa de morbilidad varía del 5% al 74%.
Las principales complicaciones están en su mayoría relacionadas con el cateterismo de la vena umbilical y con los riesgos de la transfusión. Por el contrario, la tasa de transfusiones y el número medio de transfusiones fueron similares entre los 2 grupos. Una ventaja importante del CTC es la demora entre el nacimiento y la primera transfusión. Los autores observaron en esta población una ganancia de 4 días de vida antes de la primera transfusión en el grupo de CTC. Esto evita la transfusión en situaciones de emergencia y permite una mejor organización de la atención neonatal.
Las reservas con respecto al CTC en la aloinmunización de glóbulos rojos eran los riesgos de sobrecarga del recién nacido con eritrocitos adicionales incompatibles, llevando a un aumento de los niveles de bilirrubina y, en casos muy graves, a ictericia grave y kernicterus. En este estudio no se halló una diferencia en los niveles máximos de bilirrubina entre los 2 grupos.
En la aloinmunización de glóbulos rojos, todos los recién nacidos son sometidos a FT en las primeras horas de vida, así como a una vigilancia estrecha para evitar la progresión a ictericia severa. Se ha observado una alta tasa de FT en el grupo de CTC, pero una menor tasa de FT intensiva. No hubo complicaciones graves, tales como kernicterus. Esta alta tasa de FT también puede ser explicada por un cambio en la práctica neonatal de los autores con FT sistemática durante las primeras horas de vida en caso de aloinmunización de glóbulos rojos.
Los datos sobre ictericia de inicio tardío y CTC son variables en la literatura. Van Rheenen y col. hallaron un aumento del riesgo de hiperbilirrubinemia del 12%, sin aumento en las necesidades de FT o ET. Por el contrario, Arca y col. y McDonald y col. hallaron un aumento significativo de los recién nacidos que requirieron FT después del pinzamiento tardío del cordón.
Aunque muchos ensayos aleatorizados controlados han evaluado los beneficios del CIC en comparación con el CTC en neonatos de término y pretérmino, el tiempo ideal para el pinzamiento del cordón aún no ha sido establecido. La definición de pinzamiento tardío del cordón umbilical varió en los estudios entre 30 y 180 segundos. McDonnell y col. tuvieron un CTC medio de 31 segundos. Kugelman y col. y Mercer y col. propusieron un CTC de 30 a 45 segundos, mientras que Aladangady y col. de 60 a 90 segundos. El tiempo más largo fue de 180 segundos. El protocolo de los autores fue un estudio preliminar y se eligió la duración mínima recomendada (30 segundos).
Este estudio es el primero en evaluar el impacto del CTC en el manejo neonatal de la aloinmunización de glóbulos rojos. Debido al diseño del estudio (antes/después), las covariables potencialmente pueden estar desigualmente distribuidas entre los grupos. Un sesgo potencial es el cambio en las prácticas neonatales para la FT durante el período de estudio. En el grupo de CIC, los recién nacidos eran más pequeños, más prematuros, y más probablemente nacidos por cesárea. Estos factores pueden influir en los hallazgos del estudio. Sin embargo, parece difícil conducir un estudio aleatorizado debido a la baja prevalencia de la aloinmunización y a los conocidos beneficios del CTC.
Conclusiones
El CTC ya ha demostrado sus beneficios en el nacimiento prematuro, con una disminución de las necesidades de transfusión. Este estudio pone de manifiesto el beneficio significativo del CTC en la anemia moderada a severa secundaria a la aloinmunización de glóbulos rojos, resultando en disminución de las necesidades de ET postnatal, y en la mejora del nivel de Hb al nacer, sin hiperbilirrubinemia grave. Los autores recomiendan el CTC con una duración de 30 segundos en los lactantes con riesgo de anemia neonatal por aloinmunización sólo si el seguimiento y el manejo de la ictericia pueden ser óptimos. Será interesante evaluar los efectos a largo plazo del CTC en esta población.
Comentario
La enfermedad hemolítica inmune neonatal puede provocar anemia e ictericia severas. Su manejo requiere, según el grado de gravedad, de procedimientos terapéuticos tales como fototerapia, exanguinotransfusión, transfusiones de sangre, y/o infusión de inmunoglobulina. El pinzamiento tardío del cordón umbilical ha demostrado mejorar los niveles neonatales de hemoglobina en ciertos grupos de pacientes; la aplicación de esta técnica en aquellos con riesgo de aloinmunización de los glóbulos rojos permitiría mejorar la tasa de Hb al nacer llevando a una menor necesidad de transfusiones (transfusiones de sangre o ET) y a la disminución de la morbilidad vinculada con esos procedimientos. Si bien el estudio presentado muestra resultados promisorios en este terreno, se requieren nuevos ensayos que evalúen los beneficios y resultados a largo plazo del clampeo tardío del cordón umbilical en esta población de pacientes.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol