El desarrollo fetal es un proceso complejo. En diferentes etapas del desarrollo, distintos aspectos pueden ser influenciados por factores externos (por ejemplo, fármacos teratogénicos, alcohol, tabaquismo, estrés materno, y nutrición alterada). Entre las mujeres en quienes se diagnostica cáncer durante embarazo, factores tales como la enfermedad de la madre, las pruebas diagnósticas, el tratamiento del cáncer, y el aumento de los niveles de estrés materno pueden influir negativamente en el desarrollo fetal.

El tratamiento del cáncer durante el embarazo expone al feto a sustancias potencialmente tóxicas que pueden influir en la división celular. Las drogas quimioterapéuticas pueden atravesar la placenta en cantidades variables. Los datos sobre los efectos fetales del tratamiento del cáncer materno se basan principalmente en estudios de cohorte retrospectivos.

A partir de la experiencia de 10 años de los autores, parece que la limitada disponibilidad de datos de seguridad puede influir en la toma de decisiones terapéuticas, lo que da como resultado un umbral elevado para el inicio de la quimioterapia y un bajo umbral para la terminación del embarazo. También puede retrasar el tratamiento materno y dar lugar a la inducción prematura del trabajo de parto. También hay datos limitados disponibles sobre la exposición prenatal a la radioterapia.

El grupo de los autores publicó datos prospectivos y retrospectivos combinados a partir de un estudio multicéntrico que involucró a niños con exposición prenatal a quimioterapia. Los datos iniciales parecieron sugerir que la exposición fetal a tratamientos contra el cáncer materno no se asoció con anormalidades cognitivas o cardíacas.

El diseño retrospectivo y prospectivo combinado limitó la interpretación de los resultados, ya que se agruparon los hallazgos de las distintas pruebas a diferentes edades (16,8 meses a 17,6 años de edad). Por lo tanto, los autores ampliaron la cohorte prospectiva para incluir sólo a aquellos en la infancia temprana (12 a 42 meses) y evaluar el estado general de salud, el crecimiento, el desarrollo cognitivo, y la estructura y función cardiaca y comparar los resultados con los de los niños de un grupo control.

Métodos

Participantes del estudio

Este estudio se basa en una colaboración entre centros nacionales de referencia de Bélgica, los Países Bajos, Italia y la República Checa, todos miembros de la Red Internacional sobre Cáncer, Infertilidad, y Embarazo. Los niños en el grupo de exposición prenatal tenían madres en las que el cáncer había sido diagnosticado durante el embarazo, con o sin tratamiento durante el mismo. Los controles fueron niños nacidos de madres sanas después de embarazos y partos sin complicaciones. El protocolo del estudio está disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

Para los exámenes de desarrollo cognitivo y salud general, los niños control fueron reclutados en Bélgica (para Bélgica y los Países Bajos), Italia y  República Checa y fueron emparejados en una relación 1: 1 con respecto a la edad gestacional y a la edad al momento de la evaluación con los niños del grupo de exposición prenatal en ese país en particular. Los niños control para los exámenes cardiacos fueron reclutados en Bélgica y Toronto y fueron emparejados en una relación 1: 1 con respecto a la edad gestacional y a la edad al momento de las pruebas y el sexo. Se proporcionó el consentimiento informado por escrito de los padres para cada niño.

Pruebas del Estudio

Se recogieron datos obstétricos, perinatales (incluyendo malformaciones congénitas), y oncológicos para cada pareja madre-hijo. Se calcularon los percentilos del peso al nacer, teniendo en cuenta la edad gestacional al momento del nacimiento, el peso al nacer, el sexo, la raza o el grupo étnico, la paridad, y la altura y el peso materno según disponibilidad. La dosis de radiación fetal se calculó de acuerdo al programa de dosis Peridose desarrollado por van der Giessen.

Del 2005 al 2011, los autores invitaron a los niños del grupo de exposición fetal y del grupo control a participar en el seguimiento a la edad de 18 meses. Del 2012 al 2015, los niños de los dos grupos fueron invitados a participar tanto a los 18 meses como a los 36 meses. Para los niños evaluados a los 18 meses y a los 36 meses, los autores incluyeron un único resultado (aquel para el que un control emparejado estaba disponible) en el análisis. Se realizaron exámenes neurológicos clínicos y pediátricos generales en todos los niños del estudio, y los padres completaron un cuestionario de salud.

Se evaluó el desarrollo cognitivo de los niños de los dos grupos utilizando las Escalas Bayley de Desarrollo Infantil. Las puntuaciones estándar en esta prueba varían de 50 a 150, con puntuaciones más altas indicando un desarrollo más avanzado; la puntuación media (± DE) es de 100 ± 15, y una puntuación de menos de 85 indica un retraso del desarrollo. La tercera edición (escala cognitiva) se utilizó en Italia, mientras que la segunda edición (escala mental) se utilizó en Bélgica, los Países Bajos y la República Checa, de acuerdo a la disponibilidad de la edición más reciente al inicio de la inclusión.

Se halló que las puntuaciones cognitivas Bayley III eran significativamente superiores a las puntuaciones índice de desarrollo mental Bayley II entre los niños nacidos a término y los nacidos prematuramente. Los autores manejaron este hallazgo en el estudio por medio de una comparación pareada 1: 1 del grupo de exposición prenatal y el grupo de control evaluados en el mismo país con la misma edición Bayley y por medio del cálculo de correlaciones y de modelos de regresión sólo sobre las puntuaciones Bayley II.

Se realizó una evaluación cardíaca a los 36 meses de edad para evitar tener que utilizar  sedación para las pruebas, que consistió en un electrocardiograma de 12 derivaciones y un ecocardiograma detallado. Las visiones y mediciones estándar se realizaron de acuerdo con las directrices de la Sociedad Americana de Ecocardiografía.

Análisis estadístico

Se utilizó estadística descriptiva para describir los datos oncológicos maternos, los resultados de los cuestionarios de salud, y las evaluaciones neurológicas clínicas. Se compararon las variables de los antecedentes entre los grupos (edad materna y del niño, edad gestacional, sexo, peso de nacimiento, raza u origen étnico, altura y peso de la madre, paridad y nivel de educación de los padres) mediante la prueba de Mann-Whitney para variables continuas y la prueba de chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher para los datos categóricos, en función de las características de distribución, el tamaño de la muestra, y el número de categorías.

Las puntuaciones cognitivas crudas se convirtieron a puntuaciones cognitivas estandarizadas (no corregidas para la prematuridad) de acuerdo con los datos normativos para cada país en el manual Bayley. Se utilizaron modelos de regresión lineal univariada y multivariada para observar la relación entre la edad gestacional y el resultado cognitivo.

Las correlaciones de Pearson se utilizaron para investigar la relación entre el resultado cognitivo y los niveles de educación de los padres o el número de ciclos de quimioterapia. La relación entre el resultado cognitivo y la dosis fetal estimada de radiación se investigó por medio del coeficiente de correlación de rangos de Spearman (rho). Se utilizó la prueba de rangos de Wilcoxon para comparar las puntuaciones cognitivas y el análisis de varianza para ajustar por las covariables.

Las mediciones electrocardiográficas fueron interpretadas por un cardiólogo experimentado. Todas las mediciones ecocardiográficas se obtuvieron en tres ciclos cardíacos y se promediaron. Cuando se consideró apropiado, las mediciones se corrigieron para el área de superficie corporal, y se calcularon las puntuaciones z. Se utilizaron pruebas t independientes de las muestras para comparar las mediciones ecocardiográficas y las puntuaciones z en los dos grupos de estudio.

Se consideró un valor de P de dos lados de menos de 0,05 para indicar la significación estadística para todos los análisis. Se podrían esperar hasta seis resultados significativos en base solo a la casualidad, dado el plan para llevar a cabo los análisis de 110 subgrupos.

Resultados

Características de los niños

Un total de 129 niños (entre ellos cuatro pares de gemelos) se incluyeron en el grupo de exposición prenatal: 103 de Bélgica, 8 de los Países Bajos, 10 de Italia, y 8 de República Checa. Estos niños se compararon con 129 niños control: 111 de Bélgica, 10 de Italia, y 8 de República Checa.

Los niños en los dos grupos de estudio fueron examinados a una mediana de edad de 22 meses (rango, 12 a 42; P = 0,15) y fueron igualmente distribuidos en función del sexo (P = 0,32). De los 129 niños, se contó con los datos de quienes se pusieron a prueba a la edad de 18 meses y de 54 niños y controles que fueron evaluados a la edad de 36 meses; un total de 48 niños fueron evaluados en ambos puntos de tiempo.

Al momento del diagnóstico del cáncer, la mediana de edad materna fue de 33,4 años (rango: 19,6 a 43,5), y la edad gestacional media fue de 17,7 semanas (rango 1,0 a 37,5). Durante el embarazo, 96 niños (74,4%) estuvieron expuestos a la quimioterapia (sola o en combinación con otros tratamientos), 11 (8,5%) a la radioterapia (sola o en combinación) ,13 (10,1%) a cirugía sola, 2 (1,6%) a otros tratamientos farmacológicos, y 14 (10,9%) a ningún tratamiento. Se administraron un total de 391 ciclos de quimioterapia a 93 mujeres (incluyendo 3 embarazadas de gemelos).

Resultados Perinatales

Los niños del grupo de exposición prenatal eran nacidos a una edad gestacional media de 36 semanas (rango, 27 a 41). Un total de 79 niños (61,2%) eran prematuros, en comparación con un porcentaje general de nacimientos prematuros del 6,8 al 8% en los países participantes. (La edad gestacional no se especificó para el grupo control, ya que los niños en el grupo de exposición prenatal fueron emparejados con controles según la edad gestacional al nacer).

Once niños eran nacidos entre las 27 y las 31,9 semanas (muy prematuros), 16 entre las 32 y las 33,9 semanas (moderadamente prematuros), 52 entre las 34 y las 36,9 semanas (prematuros tardíos), y 50 a las 37 semanas o más tarde (a término). El número y tipo de malformaciones congénitas fueron similares a los de la población general, y los resultados de los exámenes neurológicos neonatales fueron normales.

Entre los 127 niños cuyos datos sobre el peso de nacimiento estaban disponibles, el peso promedio al nacer fue de 2705 g (rango, 720 a 4690). Se reportó un peso al nacer por debajo del percentilo 10 (correspondiente a la  definición de pequeño para la edad gestacional) en 28 de 127 niños en el grupo de exposición prenatal y en 19 de 125 niños en el grupo control (22% y 15,2%, respectivamente; P = 0,16). Más específicamente, la condición de pequeño para la edad gestacional se informó en 24 de 95 niños (25%) que fueron expuestos a quimioterapia y para los cuales se dispuso de datos, y en 4 de 11 niños (36%) que fueron expuestos a radioterapia.

Crecimiento y salud general

La incidencia de problemas médicos y la necesidad de cirugía o atención médica fueron similares en los dos grupos de estudio. Sin embargo, un niño en el grupo de exposición prenatal fue excluido de los análisis posteriores debido al diagnóstico de una entidad sindrómica. Este caso ha sido descripto en detalle previamente.

Los datos biométricos registrados mostraron resultados similares entre los grupos para el peso, la altura y la circunferencia craneana (datos no mostrados). Dentro del subgrupo de niños que eran pequeños para la edad gestacional y cuyas madres recibieron quimioterapia, se observó una recuperación (catch-up) del peso al momento de la evaluación en 14 de 22 niños (63,6%); de estos niños,17 fueron evaluados a los 18 meses y 5 a los 36 meses, con resultados desconocidos en 2 niños.

Desarrollo cognitivo

Se compararon los niños de los dos grupos de estudio para diversas variables basales relacionadas al desarrollo cognitivo. No hubo diferencias significativas entre los grupos en la edad gestacional, la edad de evaluación, el sexo o la raza. Se halló una diferencia significativa para el nivel de educación de los padres, ya que los padres de los niños en el grupo control tenían en promedio un nivel más alto de educación que los de los niños en el grupo de exposición prenatal (P < 0,001 para las madres y P = 0,02 para los padres o parientes femeninos).

El nivel de educación materno y paterno se relacionó con el resultado cognitivo en el Bayley II (r = 0,303 [P = 0,001] para las madres y r = 0,211 [P = 0,03] para los padres) en el grupo de exposición prenatal pero no en el grupo control (r = 0,020 [P = 0,84] y r = 0,009 [P = 0,93], respectivamente). En análisis posteriores, el nivel de educación de los padres se incluyó como una covariable.

Se hallaron diferencias de sexo en los resultados cognitivos encontrados en las escalas de Bayley II y III. Un total de 130 niñas para quienes se disponía de datos tuvieron un puntaje  significativamente mayor que el de 128 varones (puntuación mediana, 97,5; rango, 50 a 145; P = 0,001), incluso después del ajuste por grupo de estudio. La edad gestacional se relacionó con la puntuación cognitiva en los dos grupos de estudio.

Un modelo de regresión lineal univariado mostró que para la escala de los 238 niños, la puntuación cognitiva media tendió a aumentar 2,9 puntos por cada semana adicional de edad gestacional al nacer (intervalo de confianza del 95% [IC 95%], 2,2 a 3,7; P <0,001), calculada a partir de un aumento de 2,8 puntos (IC 95%, 1,6 a 3,9) en el grupo de exposición prenatal y de 3,1 puntos (IC 95%, 2,0 a 4.1) en el grupo control (P <0,001 para ambas comparaciones).

En un modelo de regresión con la edad gestacional, el grupo de estudio, y la interacción entre la edad gestacional y el grupo de estudio como predictores del resultado cognitivo, el término interacción no fue significativo (P = 0,68) (P = 0,05 para la edad gestacional y P = 0,62 para el grupo de estudio).

Después del ajuste por el sexo, la edad de evaluación, el país, el nivel de educación de los padres, y la raza, hubo un aumento promedio de 2,2 puntos (IC 95%, 1,5 a 3,0; P <0,001) por cada semana adicional de edad gestacional. Sin embargo, el sexo y la edad gestacional no se incluyeron como covariables en análisis posteriores porque se distribuyeron igualmente en los dos grupos de estudio.

No hubo diferencias significativas entre los grupos en el desarrollo cognitivo según el país de origen de los niños. La mayoría de los niños en los dos grupos de estudio tuvieron un desarrollo cognitivo normal, sin diferencias significativas entre grupos (P = 0,08).

El resultado cognitivo no fue significativamente diferente entre los niños que fueron expuestos a  quimioterapia y los niños del grupo control (P = 0,43). Incluso después del ajuste para el nivel de educación de los padres, la diferencia entre los grupos no fue significativa (P = 0,52). En comparación con los controles emparejados en análisis posteriores, no hubo diferencias significativas en el resultado cognitivo de los niños que fueron expuestos a radioterapia, a cirugía sola, o a ningún tratamiento durante el embarazo y no hubo diferencias según el tipo de quimioterapia (antraciclinas, taxanos, y derivados de platino).

El resultado cognitivo en la escala Bayley II no se relacionó con el número de ciclos de quimioterapia que se administraron durante el embarazo (r = 0,126, P = 0,24) o con la dosis fetal estimada de radiación (r = 0,110, P = 0,75). La inclusión de un solo niño con una entidad sindrómica en el análisis en lugar de otro niño en el grupo de exposición prenatal con la misma edad gestacional, edad de evaluación, sexo, país y enfermedad materna no cambió los resultados con respecto al desarrollo cognitivo (datos no mostrados).

Evaluación cardíaca a los 36 meses

La función cardíaca se evaluó en 50 de 54 niños del grupo de exposición prenatal a la edad de 36 meses con el uso de la electrocardiografía y la ecocardiografía. (Los datos de 3 niños fueron excluidos debido a la falta de cooperación durante los exámenes, por lo que 47 niños fueron incluidos en el análisis.) Los datos se compararon con los de 47 niños del grupo control, quienes fueron agrupados por edad y sexo.

No hubo diferencias significativas entre grupos en cuanto a edad, superficie corporal, ritmo cardíaco o presión arterial. En el examen ecocardiográfico, no se detectaron anormalidades estructurales en ninguno de los niños. Todas las medidas de las dimensiones y del espesor de la pared de las cavidades cardiacas estuvieron dentro de rangos normales, y no hubo diferencias significativas entre los grupos en la fracción de eyección, la fracción de acortamiento, o los valores de tensión longitudinal y de tensión circunferencial.

Tampoco hubo diferencias significativas entre los grupos en las mediciones ecocardiográficas de la función diastólica. Se observaron diferencias pequeñas pero significativas entre grupos en las mediciones Doppler del segmento basal del tabique interventricular (con mayor pico medio sistólico y velocidades diastólicas tempranas en el grupo control [P = 0,003 para ambas comparaciones]), pero no en las mediciones de la pared lateral del ventrículo izquierdo. Estas diferencias en las velocidades del Doppler tisular no estuvieron presentes en los 26 niños expuestos a antraciclinas, en comparación con el grupo control.

Discusión

En este estudio multicéntrico, prospectivo, de casos y controles involucrando 129 niños y sus controles emparejados, los autores documentaron los efectos de la exposición prenatal al cáncer materno y al tratamiento del mismo en la salud general, en el crecimiento prenatal y postnatal, en el desarrollo cognitivo, y en la estructura y la función cardiaca.

Aunque la incidencia de parto prematuro en el grupo de exposición prenatal fue alta (61,2%), el desarrollo de estos niños a una mediana de edad de 22 meses fue normal en base a su edad gestacional al nacer. En los análisis de subgrupos, el desarrollo de 96 niños que fueron expuestos a  quimioterapia y de 11 niños que fueron expuestos a radioterapia no difirió significativamente del de los niños en el grupo control.

Los problemas de salud y los resultados cognitivos fueron similares en el grupo de exposición prenatal y en el grupo control, un hallazgo que es consistente con los resultados de estudios previos. Los resultados cognitivos parecieron no tener correlación con el número de ciclos de quimioterapia. Asimismo, se confirmó el efecto pronóstico negativo de la prematurez en el desarrollo cognitivo, y el efecto fue similar en los dos grupos de estudio.

Los niños pequeños para su edad gestacional nacieron con más frecuencia de madres con cáncer durante el embarazo que los niños del grupo control (22% vs. 15,2%); sin embargo, la diferencia no fue significativa. Estudios anteriores han puesto de relieve la constatación de que la proporción de niños pequeños para su edad gestacional se incrementa en embarazos complicados por cáncer materno. Estos niños tienen un mayor riesgo de complicaciones perinatales y muerte.

Entre estos niños, los factores asociados con un tamaño pequeño al nacer incluyen un suministro placentario comprometido de nutrientes y oxígeno para el feto (en 80 a 90% de todos los casos), adaptaciones metabólicas alteradas del embarazo e inflamación crónica. Se ha planteado la hipótesis de que varios de estos factores están presentes en un embarazo complicado por el cáncer.

Entre los niños que fueron evaluados a los 36 meses mediante electrocardiografía y ecocardiografía, la estructura y la función cardíaca fueron normales. Esta observación es consistente con estudios previos en los que la función cardiaca se evaluó en los fetos, en los recién nacidos, y en niños mayores. En el estudio de los autores, las mediciones convencionales de la función sistólica y diastólica y las medidas de tensión miocárdica y velocidades Doppler estuvieron todas dentro del rango normal, y no se encontraron diferencias significativas entre los grupos. Un subanálisis de 26 niños con exposición a antraciclinas durante el embarazo tampoco reveló diferencias significativas entre los grupos.

En este subgrupo de niños, no hubo señales de remodelación cardíaca temprana, con espesores de pared y dimensiones de cavidades normales, y todas las mediciones de la función sistólica y diastólica estuvieron dentro de rangos normales. En todo el grupo de estudio, se hallaron pequeñas diferencias entre el grupo de exposición prenatal y el grupo control en las velocidades del Doppler tisular en la parte basal del tabique interventricular. Los autores consideraron a estos hallazgos clínicamente irrelevantes, ya que las mediciones estuvieron dentro del rango normal.

El resultado alentador puede explicarse por el momento de administración de la quimioterapia y la función de la placenta. Todos los ciclos de quimioterapia en esta serie se administraron después del primer trimestre del embarazo. El período previo a una edad gestacional de 10 semanas es el más vulnerable, ya que la organogénesis ocurre durante este periodo. La administración de la quimioterapia después del primer trimestre no resulta en un aumento de la frecuencia o de otros tipos de malformaciones congénitas. Tanto el borde en cepillo de la placenta como la membrana basolateral contienen transportadores activos de fármacos que influyen en la exposición fetal al fármaco.

Además de la afinidad droga-transportador, el pasaje transplacentario depende de la solubilidad en lípidos, el peso molecular, la capacidad de unión a las proteínas plasmáticas y el metabolismo placentario de los agentes. Estos mecanismos de regulación resultan en niveles plasmáticos de fármaco que son más bajos en el feto que en la madre, aunque la variación en el pasaje transplacentario oscila entre el 0% para los taxanos al 57% para el carboplatino.

Este estudio tiene algunas limitaciones. Estos resultados no pueden extrapolarse a todos los agentes quimioterapéuticos, especialmente a los nuevos fármacos dirigidos. En adición, el período de seguimiento fue demasiado corto para documentar cardiotoxicidad y problemas neurocognitivos a largo plazo que puedan llegar a ser más evidentes a edades más avanzadas.

En conclusión, los niños que tuvieron exposición prenatal al cáncer y al estrés asociado, a estudios por imágenes y a tratamientos tuvieron un desarrollo normal durante la evaluación a los 18 meses, a los 36 meses, o en ambas. En particular, la quimioterapia no tuvo efectos adversos claros sobre el crecimiento postnatal o sobre la función cognitiva o cardíaca.

Los datos de los autores sugieren que el diagnóstico de cáncer durante el embarazo no es necesariamente una indicación para terminar el embarazo. Aunque siempre se indica la precaución, el tratamiento del cáncer materno en el segundo trimestre o más tarde puede no ser perjudicial para el feto. Las mujeres embarazadas pueden ser informadas de que la probabilidad de prematuridad es más alta que en la población general, pero entre los lactantes prematuros, es poco probable que el niño tenga problemas singulares más graves que los de los prematuros nacidos de mujeres sin cáncer durante el embarazo.

Comentario: El cáncer materno durante el embarazo es una situación singular, en la cual se deben tomar decisiones sobre las conductas a seguir para cuidar la salud de la madre sin afectar negativamente al feto. El estudio descripto previamente brinda un enfoque alentador sobre el desarrollo de los niños expuestos prenatalmente al tratamiento del cáncer, considerando su aplicación más allá de la etapa de organogénesis fetal. Sin embargo, debido a los efectos de los nuevos tratamientos oncológicos y a la falta de seguimiento de estos pacientes a largo plazo, es necesaria la realización de nuevos estudios que apoyen estos resultados y ayuden a mejorar el manejo de esta situación tan compleja.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol