Introducción

Las estrategias de reperfusión en los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMEST) incluyen la angioplastia coronaria primaria (ACP) y el uso de fármacos antiagregantes plaquetarios por vía oral y antitrombóticos por vía intravenosa. En esta revisión, los autores evaluaron el papel de cada uno de estos fármacos según el momento en que son administrados a los pacientes con IAMEST, los beneficios de esta terapéutica, la función plaquetaria, el efecto de la morfina y la trombosis aguda del stent.

Terapia antiagregante plaquetaria

El uso de antiagregantes plaquetarios en los pacientes que serán sometidos a angiografía es prioritario. En general, la aspirina es el fármaco que se utiliza en primer lugar.

Aspirina
El estudio ISIS-2 evaluó la eficacia de la aspirina en pacientes con IAMEST y demostró que, en dosis de 160 mg/día, a los 30 días redujo la mortalidad cardiovascular en un 23%, en comparación con placebo, y en un 42% en combinación con la estreptoquinasa. También se observó el descenso significativo en la incidencia de reinfarto y accidente cerebrovascular (ACV). La aspirina también puede ser administrada en forma masticable, debido a su elevada biodisponibilidad y rápida absorción oral.

Según las normas norteamericamericanas y europeas, la aspirina se debe administrar inicialmente en una dosis de carga de 150 a 325 mg en los pacientes que no la recibían antes y, luego, continuar con dosis de 75 a 325 mg/día.

Clopidogrel
El clopidogrel forma parte de la familia de las tienopiridinas. Es una prodroga que necesita de la metabolización hepática para adquirir su forma activa, la cual se une en forma irreversible al receptor plaquetario de adenosina P2Y12. Se ha descrito un polimorfismo genético en el sistema enzimático citocromo P450 (encargado de la metabolización de la prodroga), lo que ha llevado a cierto grado de resistencia a esta droga en algunos pacientes y al aumento de los eventos cardiovasculares graves.

En los estudios Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial (PCI-CURE) y PCI-clopidogrel as adjunctive reperfusion therapy trial (PCI-CLARITY) se evaluó el clopidogrel en pacientes con IAMEST y se observó una reducción del 46% en los eventos cardiovasculares graves a los 30 días, sin incremento en la tasa de sangrado. La dosis de carga también se evaluó en múltiples estudios (ISAR-CHOICE; ARMYDA-6MI; CURRENT-OASIS 7; HORIZONS-AMI) y, actualmente, se recomienda que ésta sea de 600 mg.

Prasugrel
El prasugrel forma parte de la misma familia de drogas que el clopidogrel y comparte el mismo metabolito; pero tiene un comienzo de acción más rápido y ejerce mayor inhibición plaquetaria que el clopidogrel.
En el estudio TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimising platelet inhibitioN – Thrombolysis in Myocardial Infarction-38 (TRITON-TIMI 38), el prasugrel se comparó con el clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo o IAMEST.

Se observó que, en el subgrupo con IAMEST, el prasugrel administrado luego de la angiografía disminuyó en un 21% el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ACV a los 15 meses, sin incremento en el sangrado o en la trombosis del stent.
Los autores contraindican este fármaco en los pacientes con antecedentes de ACV o accidente isquémico transitorio y no la recomiendan en individuos mayores de 75 años o con un peso inferior a 60 kg; en estos últimos sugieren la utilización de 5 mg.

Ticagrelor
El ticagrelor pertenece a las ciclopentilo triazolopirimidinas, provoca la inhibición reversible del receptor P2Y12 y no requiere de metabolismo hepático para su activación. También produce una inhibición plaquetaria más rápida y potente que el clopidogrel.

En el estudio PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO), el ticagrelor se comparó con el clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo y IAMEST. En el subgrupo de sujetos con IAMEST se verificó una tasa del 9.4% de eventos cardiovasculares graves (mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y ACV) en el grupo de ticagrelor frente al 10.8% en el grupo de clopidogrel. La mortalidad total fue del 4.9% frente al 6%, respectivamente, sin incremento en el sangrado.

El efecto adverso más frecuente del ticagrelor fue la disnea.

Según las normas norteamericanas y europeas, el clopidogrel, el prasugrel y el ticagrelor tienen indicación clase I y nivel de evidencia B en los pacientes con IAMEST.

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa
Los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa producen una inhibición plaquetaria rápida y potente. Su utilización para la ACP es discutible. La administración precoz de estos fármacos es beneficiosa en pacientes de alto riesgo, especialmente ante una consulta precoz o en centros en los que no se puede realizar ACP. En el estudio ONgoing Tirofiban in Myocardial infarction Evaluation 2 (ON-TIME 2), el uso de tirofibán, antes del ingreso al hospital, en bolo, en altas dosis y junto con aspirina, heparina y clopidogrel, redujo el eventos cardiovasculares adversos graves a los 30 días, sin incremento significativo del sangrado.

Sin embargo, en el HORIZONS-AMI se observó la superioridad de la bivalirudina sobre la heparina no fraccionada (HNF) y los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (IGP IIb/IIIa). Las directrices actuales recomiendan su uso como estrategia de rescate durante la angiografía si se observan trombos masivos, flujo lento/no reflujo o complicaciones trombóticas.

Terapia antitrombótica adyuvante durante la ACP
Aún está en discusión cuál es la terapia antitrombótica óptima. La HNF y la bivalirudina son los fármacos más utilizados y las normas europeas de IAMEST establecen una clasificación clase I.

En el estudio HORIZONS-AMI, con la administración de bivalirudina se logró, a los 30 días, la reducción en la mortalidad y el sangrado mayor en comparación con HNF y la utilización de rutina de IGP IIb/IIIa]. Otros beneficios en cuanto al menor sangrado con bivalirudina se observó en el estudio abierto European Ambulance ACS Angiography (EUROMAX). El uso de bivalirudina se asoció con el aumento en la tasa de trombosis aguda del stent y el sangrado mayor se atribuyó al uso de IGP IIb/IIIa.

El How Effective are Antithrombotic Therapies in primary percutaneous coronary intervention (HEAT- ACP) comparó la bivalirudina frente a la combinación de HNF con IGP IIb/IIIa; estos últimos se utilizaron sólo como rescate y no se observó una diferencia significativa en el criterio principal de valoración (mortalidad por todas las causas, ACV, reinfarto o revascularización no programada), con una tasa de eventos adversos del 8.7% en el grupo de bivalirudina y del 5.7% en el grupo de heparina.

La trombosis probable o establecida del stent fue más frecuente en el grupo de bivalirudina (3.4% frente a 0.9%). Sobre la base de estos hallazgos, la European Society of Cardiology redujo la recomendación de bivalirudina en la revascularización a clase IIa.

Trombosis aguda del stent
La trombosis aguda del stent, que se vio aumentada con la bivalirudina, se atribuyó a la vida media corta de ésta (t1/2 = 25 minutos) y al retardo en la acción de los inhibidores del P2Y12 por vía oral.

Efectos de la morfina en la actividad plaquetaria
En el estudio Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs (RAPID) se evaluaron los efectos de los opiodes sobre la reactividad plaquetaria y se verificó que la morfina alteró significativamente la actividad del prasugrel y el ticagrelor. Esto fue confirmado en un estudio aleatorizado y controlado en 24 voluntarios sanos que recibieron clopidogrel en dosis de 600 mg o placebo y 5 mg de morfina por vía intravenosa. La interacción negativa entre la morfina y los agentes antiagregantes plaquetarios por vía oral también se manifestó en el estudio Administration of ticagrelor in the cathlab or in the ambulance for new STEMI to open the coronary artery (ATLANTIC). Estos hallazgos modificaron la indicación de analgesia precoz en la primera atención del paciente.

Métodos para mejorar la inhibición de las plaquetas
El uso prehospitalario de ticagrelor frente a su empleo durante la internación en pacientes con IAMEST no demostró beneficios en el estudio ATLANTIC, pero se asoció con la reducción en la trombosis aguda del stent.
El cangrelor es un análogo de la adenosina trifosfato que se administra por vía intravenosa e inhibe en forma reversible al receptor P2Y12 sin metabolismo hepático, con un comienzo de acción y vida media muy cortos (3 a 5 minutos), seguidos de una rápida inhibición plaquetaria y reversión.

Los estudios Cangrelor versus standard therapy to achieve optimal management of platelet inhibition (CHAMPION-PCI) y CHAMPION PLATFORM no pudieron demostrar la superioridad del cangrelor sobre el clopidogrel. En el CHAMPION-PHOENIX se comparó el cangrelor por vía intravenosa frente al clopidogrel, en dosis de 600 o 300 mg como dosis de carga.

Este estudio incluyó a 11 145 pacientes (el 18% con IAMEST) con la indicación de ICP urgente o electiva. A las 48 horas se demostró la disminución del criterio principal combinado de valoración (muerte, infarto, revascularización secundaria a isquemia o trombosis del stent) en el grupo de cangrelor (4.7% frente a 5.9%); la tasa de trombosis del stent fue significativamente menor (0.8% frente a 1.4%). No obstante, los resultados de este estudio deben ser tomados con cautela debido a que, según el diseño metodológico, el grupo que recibió cangrelor se vio favorecido.

Estrategia antiagregante plaquetaria en pacientes con anticoagulación por vía oral
Un grupo significativo de pacientes que requieren ACP reciben, además, anticoagulantes orales (antagonistas o no de la vitamina K), con un riesgo aumentado de sangrado que presentan. La guía de revascularización miocárdica ESC/EACTS de 2014 sugiere el acceso radial en estos casos, con el uso de anticoagulantes por vía parenteral (preferentemente bivalirudina, por su corta vida media, y evitar los IGP IIb/IIIa, excepto como rescate).

Duración de la antiagregación dual posterior a la ACP
De acuerdo con los resultados de los estudios CURE, TRITON-TIMI 38 y PLATO, la antiagregación dual (aspirina más un inhibidor del P2Y12) se recomienda por un año en pacientes con ACP por IAMEST. Con esta indicación disminuye el riesgo de trombosis del stent, reinfarto y mortalidad cardiovascular. Actualmente, el estudio Global-Leaders (NCT01813435) está incorporando pacientes para evaluar la duración óptima de la antiagregación dual.

Antiagregantes plaquetarios luego de la ICP en pacientes que requieren anticoagulación por vía oral

Los pacientes con fibrilación auricular con puntaje CHA2DS2-VASC (atrial fibrillation with Cardiac failure, Hypertension, Age ≥75 [Doubled], Diabetes, Stroke [Doubled] – Vascular disease, Age 65 – 74 and Sex category [Female]) mayor o igual a 2, enfermedad tromboembólica, trombo en ventrículo izquierdo y válvula protésica mecánica tienen clara indicación de anticoagulación por vía oral y antiagregación plaquetaria dual luego de una ACP.

La duración de  la terapia triple con 75 a 100 mg de aspirina, 75 mg de clopidogrel y anticoagulación por vía oral depende del paciente. El estudio WOEST (573 pacientes) demostró que la anticoagulación por vía oral y el clopidogrel, sin aspirina, son seguros. La guía de revascularización miocárdica ESC/EACTS de 2014 recomienda un mes de esquema triple para pacientes con síndrome coronario agudo y alto riesgo de sangrado (puntaje HAS-BLED mayor de 3) y 6 meses para los pacientes de bajo riesgo de sangrado, seguido luego con terapia dual, es decir, anticoagulante oral y clopidogrel o aspirina por un mínimo de 12 meses. No se debe incluir prasugrel o ticagrelor en la terapia triple y debe utilizarse protección gástrica con inhibidores de la bomba de protones.

Conclusión

La revascularización eficaz de los pacientes con IAMEST requiere una rápida transferencia del paciente a un centro que pueda realizar ACP y el tratamiento concomitante con drogas antiagregantes y antitrombóticas. Aún no se ha logrado encontrar la combinación óptima de fármacos, ya que la relación riesgo/beneficio entre la isquemia y el sangrado es muy estrecha.

Las terapias con antiagregantes plaquetarios por vía oral proporcionan inhibición plaquetaria a largo plazo, pero tienen un retraso en el inicio la acción en pacientes graves. Estrategias futuras puede incluir la administración de medicamentos en la primera atención del paciente o bien el tratamiento con un inhibidor plaquetario administrado por vía intravenosa.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica