Introducción

El proceso de estadificación de los trastornos psiquiátricos ha recibido mucha menos atención, en comparación con las enfermedades clínicas. Los primeros modelos para tal fin se propusieron en 1993; McGorry y colaboradores propusieron un modelo centrado en el riesgo y las fases prodrómicas de la psicosis, en tanto que para la depresión, diversos grupos intentaron establecer una clasificación que permitiera predecir la falta de respuesta al tratamiento.

En el contexto del trastorno bipolar (TB), algunos modelos hicieron hincapié en la naturaleza progresiva de la enfermedad y en el riesgo de progresión a estadios refractarios. Otros grupos pusieron de manifiesto las vinculaciones existentes entre el funcionamiento, las variables clínicas y neuropsicológicas y los parámetros biológicos.

Cada vez se reconocen mejor las limitaciones de los sistemas de clasificación diagnóstica, utilizados en la actualidad, por ejemplo el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM] y la International Classification of Diseases, ya que ninguno de ellos considera las diferencias terapéuticas y en términos de pronóstico entre pacientes con un mismo diagnóstico. Estas discordancias, en cambio, son contempladas en los modelos de estadificación, creados con la información obtenida recientemente acerca del papel etiopatogénico de la inflamación, la expresión de neurotrofinas y el estrés oxidativo.

En un estudio previo se comprobaron reducciones del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por su sigla en inglés), una neurotrofina, en los pacientes con TB en estadio avanzado, en comparación con los controles; por el contrario, la concentración de interleuquina (IL) 6 e IL-10 estuvo incrementada en los estadios tempranos de la enfermedad. A pesar de estas observaciones, por el momento no se dispone de ningún modelo de estadificación válido para su uso en el ámbito clínico.

En el presente trabajo, los autores evaluaron la hipótesis de que ciertas variables clínicas y funcionales podrían ayudar a predecir y definir la neuroprogresión del TB y a establecer un nuevo esquema de clasificación.
En esta ocasión, los expertos analizaron específicamente la utilidad de determinadas variables clínicas, entre ellas, el número de episodios, la edad al momento del primer episodio, el tiempo transcurrido entre éste y el episodio siguiente y el estado funcional, valorado con el Functional Assessment Short Test (FAST), en la estadificación del TB. Asimismo, se analizaron las asociaciones entre los biomarcadores relacionados con la inflamación (interferón gamma e IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 e IL-17 A), las neurotrofinas (BDNF) y el estrés oxidativo (sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico y contenido de proteínas con grupos carbonilo) y la estadificación clínica.

Pacientes y métodos

Los enfermos fueron reclutados para el Bipolar Disorders Program del Hospital de Clínicas de Porto Alegre, entre 2009 y 2011. Se incluyeron pacientes de 18 a 65 años con diagnóstico de TB, según los criterios del DSM-IV-TR. Los enfermos no debían haber presentado un episodio agudo en el mes previo al estudio, es decir que debían tener un puntaje menor de 17 en la Hamilton Rating Scale Score (HDRS) y de menos de 20 en la Young Mania Rating Scale Score (YMRS). El diagnóstico fue confirmado por psiquiatras, mediante la Structured Clinical Interview para los trastornos del eje I del DSM-IV (SCID-I).

Se tuvieron en cuenta las características sociodemográficas, clínicas, terapéuticas y funcionales y se tomaron muestras de sangre para la determinación de los distintos marcadores. Los niveles de la peroxidación de lípidos se valoraron con equipos comerciales que se basan en la formación de especies (malondialdehído) que reaccionan con el ácido tiobarbitúrico. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de chi al cuadrado y de la t, según el caso. P

ara los análisis, los pacientes se clasificaron según presentaran TB en etapa temprana o tardía; también se evaluaron los parientes de primer grado de los enfermos con TB, sin diagnóstico de trastornos psiquiátricos. Mediante modelos de regresión se identificaron los biomarcadores asociados con los estadios definidos. La elección de esos marcadores se basó en la neuroprogresión del TB, en la cual la inflamación, el estrés oxidativo y las neurotrofinas cumplen un papel decisivo.

Resultados

Los pacientes y los familiares de primer orden no difirieron en términos de la edad, el sexo, el estado civil, el nivel educativo y el estado ocupacional. Se comprobó un deterioro importante en la evolución funcional en los enfermos con TB, respecto de los parientes directos sin TB.

Los modelos ANOVA revelaron diferencias significativas entre el estadio temprano y el tardío, en relación con el puntaje del FAST (p = 0.008), el número de episodios (p = 0.008), la edad al inicio del episodio (p = 0.0001) y el intervalo transcurrido desde el primer episodio (p = 0.0001). La muestra se dividió en dos grupos relativamente equiparables (61.6% y 38.4%).

Los niveles de IL-6 fueron significativamente más altos en los pacientes, respecto de los familiares (grupo control). Asimismo, la concentración de la IL-6 permitió discriminar con precisión los enfermos con TB en estadio temprano y tardío (niveles séricos más altos en este último caso).

Discusión

En el presente trabajo se identificaron dos grupos de pacientes con TB: aquellos en estadio temprano y los enfermos con TB en estadio tardío. Los primeros se caracterizaron por el mejor desempeño, el antecedente de menos episodios, la mayor edad al momento del inicio del trastorno psiquiátrico y los niveles más bajos de IL-6. Por el contrario, los pacientes con TB en estadio tardío tuvieron mayor número de episodios, enfermedad más grave y niveles más altos de IL-6. A partir de diversos aspectos clínicos identificados en trabajos previos se creó un modelo de estadificación que reflejaría mejor, no sólo las características clínicas de la enfermedad, sino también la neuroprogresión.

En un estudio previo se propuso la estadificación basada en el desempeño, valorado con el World Health Organization Disability Assessment Schedule; en cambio, en esta ocasión el desempeño se determinó con el puntaje FAST, específicamente diseñado para los trastornos psiquiátricos, útil tanto para su estadificación, como para conocer la respuesta al tratamiento.

Los primeros tres años que siguen a un episodio maníaco definirían el TB en estadio temprano, mientras que el TB en estadio tardío es aquel que lleva más de diez años de evolución, después del diagnóstico. En diversos ensayos, la edad al momento de la aparición del TB, de manera independiente de su tiempo de evolución, se ha asociado con mayor gravedad y evolución más desfavorable. Asimismo, los intervalos más breves entre los episodios y la menor respuesta al tratamiento reflejan la progresión de los trastornos neurobiológicos subyacentes, cuya mejor comprensión, sin duda, ayudará a crear nuevas opciones terapéuticas.

En el presente trabajo no se encontraron diferencias entre los niveles de las neurotrofinas y los marcadores de estrés oxidativo; en cambio, en un estudio previo, respecto de la población general, los pacientes con TB presentaron mayor estrés oxidativo. También se observaron diferencias en los niveles séricos de BDNF entre los enfermos con TB en estadio tardío, los sujetos con TB en estadio temprano y los controles.

En la presente investigación, la concentración plasmática de IL-6 fue el único marcador que predijo, en forma significativa, el estadio del TB. Los niveles séricos de IL-6 fueron más bajos entre los parientes de los enfermos con TB y más altos en los pacientes con TB en estadio tardío. Estas observaciones son clínicamente muy relevantes, ya que los antagonistas de la IL-6 podrían tener cierto papel terapéutico para evitar la neuroprogresión del TB. Cabe destacar, sin embargo, que la correlación entre los biomarcadores en sangre periférica y en el cerebro aún no se estableció con precisión. La inclusión de una cohorte histórica y la falta de valoraciones prospectivas fueron algunas de las limitaciones del presente trabajo.

La creación de un sistema válido para la estadificación del TB facilitaría la identificación de blancos terapéuticos específicos y de abordajes menos nocivos para cada período. Por ejemplo, los pacientes con TB en estadio tardío no se beneficiarían con el tratamiento con litio o la terapia cognitivo conductual. Los modelos de estadificación permitirían adoptar estrategias destinadas a evitar la progresión de la enfermedad. Sin embargo, se requieren estudios longitudinales para determinar con exactitud la utilidad real de estos sistemas.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica