Introducción
El trastorno depresivo mayor (TDM) con síntomas importantes de ansiedad define la depresión ansiosa (DA). En el proyecto STAR D, que incluy´a 2 876 enfermos con TDM, la prevalencia de DA fue del 50% y, en otros estudios, del 40% al 60%. La DA se asocia con síntomas depresivos basales más graves en comparación con la depresión no ansiosa (DnA). La ideación suicida y los antecedentes de intentos suicidas también son más comunes en los enfermos con DA.
Diversos trabajos sugirieron que la DA sería un factor predictivo de menor respuesta al tratamiento con antidepresivos. En el STAR D y en el German Algorithm Project, los pacientes con DA, a juzgar por un puntaje de al menos 7 en el factor de ansiedad y somatización (A/S) en la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D17), tuvieron índices más bajos de respuesta y remisión respecto de los enfermos sin DA, luego de considerar la gravedad basal de la depresión.
Sin embargo, las diferencias evolutivas no fueron referidas por todos los grupos. Por ejemplo, en los análisis post hoc de trabajos clínicos con distintos antidepresivos y en los trabajos en conjunto de escitalopram y duloxetina, no se observaron diferencias importantes en las variables principales de eficacia entre los enfermos con DA y DnA.
El objetivo del presente análisis global de 7 estudios controlados, realizados en pacientes con TDM tratados con desvenlafaxina en dosis de 50 mg por día, fue determinar la mejoría de la depresión, la ansiedad y la funcionalidad en un subgrupo de pacientes con DA al comienzo de los estudios.
Pacientes y métodos
En el presente análisis post hoc se evaluaron los datos de los participantes de 7 trabajos multicéntricos, aleatorizados y controlados con placebo; los pacientes con TDM recibieron tratamiento con desvenlafaxina en dosis de 50 mg diarios, la dosis recomendada para este fármaco. Todos los estudios fueron a corto plazo; 6 de ellos se llevaron a cabo en diferentes centros de los Estados Unidos, Japón (un estudio) y Canadá (otro trabajo). La otra investigación se realizó en distintos centros de Europa y Sudáfrica.
El diseño de los 7 ensayos fue similar; los enfermos fueron asignados en forma aleatoria al placebo o al tratamiento con dosis fijas de desvenlafaxina de 10, 25, 50 o 100 mg por día (o duloxetina en dosis de 60 mg diarios en un estudio). Para el presente análisis sólo se evaluaron los enfermos que recibieron 50 mg diarios. Cinco estudios tuvieron una duración de 8 semanas, uno se prolongó durante 10 semanas, en tanto que en la última investigación, el tratamiento se mantuvo durante 12 semanas. El criterio principal de valoración en todos los estudios fue el cambio en el puntaje total de la HAM-D17.
En todos los trabajos se incluyeron sujetos de 18 años o más (o de 20 años o más en Japón), con diagnóstico de un primer episodio de TDM o con TDM recurrente de al menos 30 días de evolución, asistidos en el ámbito externo. El diagnóstico se basó en los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edición de la American Psychiatric Association, de 1994 (DSM-IV®) o la décima revisión, de 2000. En un estudio se evaluaron mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas de 40 a 70 años.
En 6 trabajos, los pacientes presentaron un puntaje basal de al menos 20 en la HAM-D17 y de por lo menos 2 en la sección I de humor deprimido de la misma escala. Además, fue requisito que los enfermos presentaran al menos 4 puntos en la Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S). En el séptimo estudio, los enfermos presentaron al menos 25 puntos en la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Se excluyeron los enfermos con trastorno bipolar, depresión psicótica u otros trastornos psiquiátricos. En cambio, se incluyeron pacientes con trastornos de ansiedad, siempre y cuando el diagnóstico principal fuera el de TDM.
Los enfermos se clasificaron en 2 grupos, con DA y con DnA, en función de los puntajes anteriores al tratamiento en el factor A/S de la HAM-D17, calculado como la sumatoria de las secciones 10 (de ansiedad psíquica), 11 (de ansiedad somática), 12 (de síntomas gastrointestinales), 13 (de síntomas somáticos en general), 15 (de hipocondría) y 17 (de introspección). La DA se definió en presencia de 7 puntos o más en el factor A/S de la HAM-D17 al inicio del estudio.
El criterio principal de eficacia para el presente análisis fue el cambio en el puntaje total de la HAM-D17 en la semana 8. Los parámetros secundarios de evaluación consistieron en las modificaciones en los puntajes de la Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I), la CGI-S, el factor A/S de la HAM-D17, la MADRS, la Sheehan Disability Scale (SDS) y el WHO 5-Item Well-Being Index.
La respuesta al tratamiento se definió en presencia de una reducción de al menos un 50% en el puntaje basal de la HAM-D17 y una disminución de igual magnitud en la MADRS. La remisión se estableció en los enfermos con un puntaje de 7 o menor en la HAM-D17 y de 10 o menor en la MADRS. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos asociados con el tratamiento.
Los análisis de eficacia se realizaron en la población con intención de tratamiento, es decir, en los enfermos que recibieron al menos una dosis de medicación y para quienes se dispuso de al menos un control posterior al basal. Para el análisis del criterio principal de eficacia, los datos faltantes se abordaron con el método de arrastre a partir de la última observación (last observation carried forward, LOCF). Los índices de respuesta y de remisión se analizaron con pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel.
Resultados
La muestra para el análisis incluyó a 2 706 pacientes asignados a 50 mg diarios de desvenlafaxina o a placebo; 1 873 de ellos (69%) presentaron, en condiciones basales, un puntaje del factor A/S de la HAM-D17 de 7 o mayor (grupo de DA), en tanto que 833 enfermos tuvieron DnA (puntaje del factor A/S < 7).
Las características demográficas basales, por lo general, fueron similares en los pacientes asignados a desvenlafaxina o a placebo, en ambos grupos. El episodio depresivo actual llevaba una duración promedio de 20 meses en los enfermos con DA y de 26 meses en los pacientes con DnA tratados con desvenlafaxina.
El subgrupo con DA tenía, en promedio, un año menos respecto del subgrupo de pacientes con DnA (43.3 años y 44.3 años, respectivamente; diferencia no significativa); el porcentaje de mujeres fue mayor en el primer caso (70%, en comparación con 65%; p = 0.0084).
En condiciones basales, los puntajes promedio de la HAM-D17 y de la SDS fueron sustancialmente más altos en los pacientes con DA, en comparación con los enfermos con DnA (p < 0.0001 en ambos casos). El puntaje promedio en la sección I de la HAM-D17 fue de 2.9 y 2.8, en ese orden (p = 0.0004). El episodio actual de depresión llevaba 22 meses de duración en el subgrupo de DA y 24 meses en el subgrupo de DnA.
Los pacientes con DA y los enfermos con DnA tratados con desvenlafaxina, en dosis de 50 mg diarios, presentaron mejorías significativas en el criterio principal de análisis, es decir, en el puntaje total de la HAM-D17, en comparación con los asignados a placebo. La presencia de ansiedad no afectó el efecto de la terapia (p para la interacción = 0.637).
En los enfermos con DA, el tratamiento con desvenlafaxina redujo sustancialmente el puntaje global de la HAM-D17, respecto del placebo, desde la segunda semana de terapia; el efecto persistió hasta la octava semana. La diferencia promedio ajustada entre la desvenlafaxina y el placebo en la semana 8 (LOCF) fue de -1.72 puntos (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -2.35 a -1.09; p < 0.001).
En los pacientes con DnA, la diferencia promedio ajustada entre el grupo activo y el de control, en la semana 8 (LOFC), fue de -1.48 (IC 95%: -2.40 a -0.57; p = 0.002). En estos pacientes, las diferencias entre los grupos de tratamiento, en el puntaje total de la HAM-D17, fueron significativas en las semanas 2, 3, 6 y 8 (p < 0.01 en todos los casos).
Los síntomas de ansiedad, determinados con el factor A/S de la HAM-D17, se aliviaron considerablemente con el tratamiento con desvenlafaxina, en dosis de 50 mg diarios, respecto del placebo, a partir de la semana 2; el beneficio persistió hasta la octava semana. La diferencia promedio ajustada en la octava semana (LOFC) fue de -0.48 (IC 95%: -0.71 a -0.25; p < 0.001). Asimismo, se observaron diferencias importantes entre la desvenlafaxina y el placebo en las semanas 3, 6 y 8 en los pacientes con DnA, con una diferencia promedio ajustada de -0.47 (IC 95%: -0.77 a -0.17; p = 0.002) en la semana 8.
No se comprobaron interacciones significativas entre la presencia de ansiedad y los efectos del tratamiento en las variables secundarias de evaluación (p ≥ 0.416). Para cada variable evolutiva, la terapia con desvenlafaxina se asoció con una mejoría sustancial respecto de los valores basales, en comparación con el placebo, en los 2 subgrupos de pacientes (p ≤ 0.05 en todos los casos).
Los índices de remisión y de respuesta en la semana 8, sobre la base de los cambios en los puntajes de la HAM-D17 y de la MADRS, fueron sustancialmente más importantes en los enfermos asignados a desvenlafaxina, respecto de los pacientes que recibieron placebo, en el subgrupo de DA. En los enfermos con DnA se observaron las mismas diferencias en los índices de respuesta y de remisión definidos según las modificaciones de la HAM-D17.
Al considerar la MADRS, los índices de respuesta, no así los de remisión, mejoraron de manera considerable con la desvenlafaxina. Los puntajes de la CGI-I en la octava semana mejoraron significativamente más en los enfermos de ambos subgrupos asignados a desvenlafaxina, respecto del placebo (DA, p < 0.001; DnA, p = 0.004). Para la CGI-S se comprobó el mismo patrón de cambio (DA, p < 0.001; DnA, p = 0.006).
El 78% y el 69.5% de los enfermos con DA en los grupos de desvenlafaxina y de placebo, respectivamente, presentaron efectos adversos durante el tratamiento; en el mismo orden, los porcentajes en los enfermos con DnA fueron de 77.3 y 68.3. Los efectos adversos más frecuentes en los pacientes tratados con desvenlafaxina, respecto del placebo, fueron el estreñimiento en los enfermos con DA, y las náuseas y los mareos en los pacientes con DnA.
El 3.6% y el 3.1% de los enfermos con DA asignados a desvenlafaxina y a placebo, respectivamente, interrumpieron el protocolo por efectos adversos; los porcentajes en los pacientes con DnA fueron de 2.8 y 1.9, en ese orden. Las náuseas (0.6% en el grupo activo y 0.4% en el grupo placebo) fueron el síntoma que con mayor frecuencia motivó la interrupción de la terapia en los enfermos con DA tratados con desvenlafaxina; en los pacientes con DnA, el efecto adverso más común vinculado con la interrupción del tratamiento fue el insomnio (1.1% en el grupo activo y 0% en el grupo de control).
Discusión
Respecto del placebo, el tratamiento con desvenlafaxina, en dosis de 50 mg diarios, alivió los síntomas depresivos en los enfermos con TDM con síntomas importantes de ansiedad, a juzgar por la presencia de 7 puntos o más en el factor A/S de la HAM-D17. El criterio principal de valoración, es decir, el puntaje total promedio de la HAM-D17, se redujo significativamente en los enfermos asignados a desvenlafaxina; el beneficio fue similar en los pacientes con DA y en los pacientes con DnA. Los síntomas de ansiedad también se aliviaron por igual en los 2 subgrupos.
Diversos estudios demostraron que los síntomas de ansiedad, valorados con el factor A/S de la HAM-D17 o con la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), se asocian con depresión más grave. En el presente trabajo se observaron las mismas asociaciones; asimismo, los sujetos con DA presentaron mayor compromiso funcional basal, en comparación con los enfermos con DnA, según los puntajes de la SDS.
A pesar de las diferencias, la respuesta al tratamiento con desvenlafaxina fue similar en ambos grupos. Si bien el fármaco fue tolerado igualmente bien por todos los pacientes, los índices de interrupción del protocolo por efectos adversos fueron más altos en los sujetos con DA tanto aquellos asignados a desvenlafaxina como a placebo.
Se considera que la DA es más difícil de tratar; no obstante, en el presente estudio el tratamiento con desvenlafaxina tuvo una eficacia similar en estos pacientes y en los enfermos con DnA. Las diferencias podrían obedecer, en parte, a las características de los pacientes incluidos en los distintos trabajos. Por ejemplo, en el STAR D se incluyeron sujetos con cualquier trastorno de ansiedad, en tanto que en el presente análisis se evaluaron trabajos en los cuales se excluyeron los pacientes con trastorno por estrés postraumático y trastorno obsesivo-compulsivo; a excepción de un estudio, en los restantes también se excluyeron los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de angustia y trastorno de ansiedad social como diagnóstico principal. Los resultados obtenidos en la presente ocasión, por lo tanto, podrían no ser aplicables a todos los enfermos con TDM.
Conclusión
El tratamiento con desvenlafaxina, en dosis de 50 mg por día, se asocia con un alivio significativo de los síntomas depresivos en los pacientes con TDM y síntomas importantes de ansiedad. La mejoría en el criterio principal de valoración, es decir, los cambios en el puntaje total de la HAM-D17, fue similar en los pacientes con DA y en los enfermos con DnA, sin interacciones importantes entre los efectos de la terapia y la presencia de ansiedad.