Introducción
Cuando se cambia el tratamiento con un agente antipsicótico por otro o cuando se indica terapia combinada es esencial conocer las dosis equivalentes. La equivalencia de las dosis también es importante en los estudios comparativos; de ser posible, deben ser convertidas a 1 unidad. Distintos grupos han propuesto diversos métodos para este cálculo; por el momento, sin embargo, no se dispone de un procedimiento estándar.
En 2003, Woods y colaboradores crearon un abordaje para la estimación de las dosis mínimas eficaces (DME) para 5 antipsicóticos de segunda generación (ASG) disponibles en ese momento, a partir de los datos aportados por estudios clínicos controlados con placebo y de dosis fijas. En ese contexto se establecieron las dosis equivalentes a la clorpromazina. En la presente revisión se precisa el procedimiento y se establecen datos para 8 nuevos ASG.
Métodos
En el trabajo se Woods y colaboradores se definieron las dosis mínimas fijas de cada ASG, superiores en eficacia al placebo, en términos de los cambios promedio en la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) o en la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Esas dosis se utilizaron para calcular los cocientes de equivalencia. Por ejemplo, si la DME de la olanzapina es de 7.5 mg por día y la de la asenapina, de 10 mg diarios, la dosis de la asenapina equivalente a 1 mg por día de olanzapina sería de 10/7.5, es decir de 1.33 mg por día.
En la presente ocasión, sin embargo, los autores realizaron algunas modificaciones al procedimiento original. En primer lugar calcularon las DME equivalentes a las dosis de olanzapina, haloperidol y risperidona como referencia. Al igual que en el estudio original, no se consideró la DME de la clorpromazina debido a que los estudios al respecto han sido a pequeña escala; en cambio, se tuvo en cuenta que 1.6 mg de haloperidol corresponden a 100 mg de clorpromazina (o que 2 mg corresponden a 100 mg, respectivamente, según las guías de la American Psychiatric Association).
Las dosis significativamente superiores al placebo se establecieron a partir de estudios clínicos aleatorizados (ECA), a doble ciego y controlados con placebo (primer criterio); mediante modelos de efectos fijos se calcularon las diferencias estandarizadas promedio (tamaño del efecto [TE]), expresadas como la g de Hedges. Con la finalidad de determinar los efectos de un abordaje más conservador, en los análisis de sensibilidad fue necesario que la DME fuese eficaz en un segundo ECA, tal como lo requiere la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos. Es decir que cuando la DME sólo fue avalada por un ECA (primer criterio), la siguiente dosis más alta, eficaz en otro ECA, calificó para el segundo criterio. Se incluyeron los ECA de dosis fijas o de rangos de dosis fijas.
Se analizaron los ASG utilizados en adultos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo; por el contrario, se excluyeron los estudios en poblaciones especiales en las que puede ser necesario el uso de otras dosis, por ejemplo adolescentes, sujetos de edad avanzada, pacientes con un primer episodio, pacientes estables, enfermos con síntomas negativos como manifestación predominante y enfermos con resistencia al tratamiento (en este último caso, la clozapina fue una excepción, ya que este agente está indicado para los casos con resistencia al tratamiento). Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda en el registro del Cochrane Schizophrenia Group, MEDLINE, PubMed, Embase y la Cochrane Central. La búsqueda siguió las pautas PRISMA.
Resultados
Se identificaron 73 ECA. La mayoría de ellos tuvo una duración de 6 semanas (n: 45) u 8 semanas (n: 14); sin embargo, el espectro fue muy amplio, de 3 a 48 semanas (6.9 y 6 semanas de media y mediana, respectivamente).
Amisulpirida
En un estudio con pacientes con esquizofrenia aguda se comparó la eficacia de 400, 800 y 1 200 mg diarios, respecto de 100 mg por día. Las mejores curvas de dosis y respuesta se obtuvieron con 400 y 800 mg por día; sin embargo, la dosis más baja sólo superó a la dosis de 100 mg diarios en una prueba sin ajuste. Se comprobó que el tratamiento con 100 mg diarios no es ineficaz ya que se asoció con una reducción promedio de 18.4 puntos en la BPRS (equivalente a una disminución de alrededor de 28 puntos en la PANSS). Por lo tanto, el método utilizado por los autores no permitió determinar la DME.
Aripiprazol
En 7 ECA de dosis fijas se comparó la eficacia del aripiprazol en dosis de 2 a 30 mg por día; la primera de ellas fue ineficaz en dos trabajos. En un artículo, la terapia con 5 mg diarios fue superior al placebo en algunos controles, pero no al final del estudio.
La administración de 10 mg diarios superó al placebo en 3 trabajos (DME sobre la base del criterio primario y del análisis de sensibilidad).
Asenapina
En 5 ECA de dosis fijas se comparó la eficacia de la asenapina, en dosis de 0.4 mg a 20 mg por día. Los datos en conjunto permitieron establecer la DME de 10 mg diarios (con ambos criterios), ya que la misma superó al placebo en 2 de 3 trabajos.
Clozapina
No se dispone de ECA para la clozapina. Debido a que esta droga sólo se utiliza en los enfermos con resistencia al tratamiento, los autores analizaron un pequeño trabajo en el cual se demostró que la clozapina en dosis de 600 y 300 mg diarios supera a la de 100 mg por día. Por lo tanto, la DME sería de 300 mg diarios.
Haloperidol
En los ECA, el haloperidol usualmente se utilizó como un comparador activo, por lo general en dosis fijas, actualmente consideradas relativamente altas (8, 10, 12, 15, 16 y 20 mg diarios). Según el criterio primario, la DME es de 4 mg diarios. Según el análisis de sensibilidad, la DME es de 4.5 mg por día.
Hoperidona
Cinco investigaciones analizaron la eficacia de la hoperidona, en dosis de 4 a 24 mg por día. La DME se estableció en 8 mg diarios y 12 mg por día, según el criterio primario y el análisis de sensibilidad, respectivamente. Los autores destacan, sin embargo, que si se excluyen de los análisis a los pacientes con trastorno psicoafectivo (tal como lo establece en la actualidad la FDA), al aplicar el criterio primario, la DME sería de 12 mg por día.
Lurasidona
A partir de 7 trabajos de dosis fijas de 20 a 160 mg diarios se estableció la DME de 40 mg por día. Los resultados podrían modificarse cuando se concluya un estudio, actualmente en marcha, en el que se analiza la eficacia de 20 mg diarios.
Olanzapina
En 15 ECA se evaluó la eficacia de la olanzapina en dosis de 1 a 15 ± 2.5 mg. Los datos en conjunto permitieron estimar la DME en 7.5 mg por día (el rango superior es de 5 ± 2.5 mg por día). Según el análisis de sensibilidad, la DME es de 10 mg diarios.
Paliperidona
Siete estudios analizaron dosis de 1.5 a 15 mg por día; al aplicar el criterio primario, la DME es de 3 mg diarios, en tanto que en el análisis de sensibilidad, la misma fue de 6 mg por día. Las dosis superiores a los 6 mg diarios fueron significativamente más eficaces que el placebo en 4 trabajos.
Quetiapina
Doce y 3 estudios analizaron la eficacia de la quetiapina de liberación inmediata y retardada, respectivamente. Según el criterio primario, la DME es de 150 mg por día mientras que la dosis de 250 mg por día calificó en los análisis de sensibilidad.
Risperidona
En 12 trabajos se analizó la eficacia de la risperidona, en dosis de 2 a 16 mg por día, respecto de placebo. La DME es de 2 mg por día o de 4 mg diarios, según el criterio primario y el análisis de sensibilidad, respectivamente.
Sertindol
En cuatro trabajos se evaluaron dosis de 8 a 24 mg por día; la DME fue de 12 mg por día y de 16 mg diarios, al aplicar el criterio primario y los resultados del análisis de sensibilidad.
Ziprasidona
En 6 estudios se compararon dosis de 10 a 200 mg por día, respecto de placebo y de 4 mg diarios. El tratamiento con 40 mg diarios superó en eficacia al placebo en un estudio y, por lo tanto, esta dosis se considera la DME. La dosis de 80 mg diarios reunió los criterios en el análisis de sensibilidad.
Zotepina
En un único estudio se comparó la terapia con 75, 150 y 300 mg de zotepina, respecto de placebo; en otro trabajo se evaluaron dosis fijas de 300 mg por día. Aunque es posible que la DME sea de 300 mg diarios, la evidencia no es firme.
Discusión
En el presente estudio, los autores ampliaron y actualizaron la información sobre las DME propuestas con anterioridad para los ASG, con el agregado de 8 nuevos agentes y mediante el análisis de 73 estudios. Para algunos fármacos, las DME se confirmaron, en tanto que para otros, las mismas debieron ser modificadas.
Para la mayoría de los fármacos, el TE promedio de las DME estuvo en rangos pequeños: asenapina 10 mg por día, n: 561, TE: 0.31; intervalo de confianza del 95% (IC 95%): 0.14 a 0.47; iloperidona 8 mg por día, n: 585; TE: 0.24; IC 95%: 0.08 a 0.40; lurasidona 40 mg diarios, n: 705; TE: 0.13; IC 95%: -0.02 a 0.28; olanzapina 7.5 mg/día: TE: 0.20; IC 95%: 0.005 a 0.40; risperidona 2 mg por día: TE: 0.32, IC 95%: 0.02 a 0.62; sertindol 12 mg por día, TE: 0.36, IC 95%: 0.09 a 0.62 y ziprasidona 40 mg por día, TE: 0.21, IC 95%: 0.01 a 0.40. La DME de la clozapina no pudo ser calculada.
El TE promedio del haloperidol fue de 4 mg por día (n: 139; TE: 0.49; IC 95%: 0.49 a 0.16 a 0.83), el de la paliperidona, de 3 mg diarios (n: 243; TE: 0.60, IC 95%: 0.34 a 0.86) y el del aripiprazol, de 10 mg por día (n: 497; TE: 0.40; IC 95%: 0.22 a 0.58). La DME de la quetiapina (150 mg por día) parece baja, pero el TE fue alto (n: 99; TE: 0.70, IC 95%: 0.29 a 1.1).
Las DME en relación con los equivalentes de olanzapina fueron las siguientes: aripiprazol 10 mg/1.33; asenapina 10 mg/1.33, clozapina 300 mg/40, haloperidol 4 mg/0.53, iloperidona 8 mg/1.07 y lurasidona 40 mg/5.33. También, olanzapina 7.5 mg/1, paliperidona 3 mg/0.4, quetiapina 150 mg/20, risperidona 2 mg/0.27, sertindol 12 mg/1.60 y, por último, ziprasidona 40 mg/5.33.
Los autores destacan, sin embargo, que sobre el ejemplo de la quetiapina, la consideración del TE es problemático porque la respuesta al placebo y los índices de interrupción de la terapia se incrementaron con el curso del tiempo. Este fenómeno explicaría, además, los TE pequeños en los estudios más recientes, en los cuales, la eficacia de algunas drogas, sin duda útiles, (por ejemplo el haloperidol y la olanzapina) no superó a la del placebo. En consecuencia, la comparación de los TE en los distintos períodos no es una tarea sencilla. La exclusión de los trabajos que se realizaron en poblaciones específicas es otra limitación importante para tener en cuenta.
Los ECA sugieren que el haloperidol, en dosis de 2 a 3 mg por día, es eficaz en los enfermos con un primer episodio; cinco ECA con dosis fijas de amisulpirida sugirieron que en los enfermos con síntomas negativos como manifestación predominante, la DME es de 50 mg por día.
En la mayoría de los estudios se incluyó un seguimiento breve y no se tuvieron en cuenta los efectos adversos, un aspecto que, sin duda, debe ser considerado en la práctica diaria. Los autores destacan también que todos los métodos propuestos para el cálculo de la DME asumen una relación lineal; sin embargo, la situación podría ser diferente en ciertos casos.
Las dosis diarias definidas (DDD) se consideran las dosis de mantenimiento para las principales indicaciones de los agentes, en el tratamiento de sujetos adultos. Las mismas fueron propuestas por la Organización Mundial de la Salud con el propósito primario de determinar la utilización de fármacos, pero no para definir sus equivalencias.
Los autores concluyen señalando que al igual que con los otros métodos disponibles, el utilizado en la presente oportunidad tiene ventajas y limitaciones; incluso así, podría ser útil en diversas situaciones. En el futuro cercano, los restantes procedimientos también deberían ser revisados con el objetivo de minimizar diferencias entre los métodos y el posible riesgo de sesgo.
♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica