Introducción

El cáncer de colon es la tercera enfermedad maligna más común en ambos sexos y la tercera causa más común de muerte en los EEUU [1]. La identificación de todos los ganglios linfáticos positivos es esencial para una adecuada estadificación. El sistema hospitalario, resección quirúrgica realizada por el cirujano, revisión del anatomopatólogo y factores individuales del paciente, juegan todos un rol en la cantidad de ganglios analizados. La estadificación precisa es particularmente importante en el cáncer de colon, porque la presencia de enfermedad ganglionar linfática es el determinante más importante para quienes reciben quimioterapia adyuvante [2]. La decisión del año 2002 del American Joint Committee on Cancer (AJCC) de establecer la identificación de un mínimo de 12 ganglios linfáticos, como el estándar en la resección del cáncer de colon, creó un incentivo nacional para incrementar el número de ganglios linfáticos obtenidos y analizados [3]. Ese incentivo fue reforzado con el apoyo del National Quality Forum (NQF) de la obtención y análisis anatomopatológico de, al menos 12 ganglios linfáticos, en las resecciones de cáncer colónico, como una medición de la calidad del desempeño [4].

Está bien establecido que en el cáncer no metastásico de colon, el estado ganglionar es el mejor predictor de la sobrevida del cáncer colorrectal [5-7]. Si se omiten ganglios positivos, el paciente estará subestadificado y probablemente no recibirá el tratamiento adyuvante apropiado para la prolongación de la vida [2]. La medición de calidad de examinar al menos 12 ganglios, se basa en la observación de que los pacientes con más ganglios examinados demostraron un incremento de la sobrevida [5-8]. Eso llevó a la asunción de que la obtención y examen de más ganglios linfáticos, resultará en tasas más altas de ganglios positivos y, por lo tanto, más pacientes recibiendo tratamiento adyuvante [6,8-10].

Wong y col., después de examinar la base nacional de datos sobre cáncer, concluyeron que la migración del estadio jugó un rol en el incremento de la sobrevida visto con el aumento en la obtención y evaluación ganglionar [8]. Cuando examinaron el California Cancer Registry, Namm y col., concluyeron en que hubo una subestadificación sustancial, después de la obtención y análisis de cantidades más bajas de ganglios linfáticos [6].

A pesar de esas observaciones, ese concepto ha sido recientemente desafiado [11-14]. Bui y col., examinaron el Ontario Cancer Registry y encontraron que aumentar la obtención de ganglios no se correlacionó con tasas más altas de enfermedad ganglionar positiva [13]. Del mismo modo, antes de las iniciativas del AJCC y NQF, 2 grandes estudios de programas de Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), demostraron que un aumento en la obtención de ganglios no se correlacionaba con una categoría más alta en la estadificación de la enfermedad [11,12].

El objetivo de este estudio fue determinar si, desde que tuvo ligar la iniciativa del AJCC y del NQF, el número de ganglios linfáticos resecados ha aumentado, y si dicho aumento se correlaciona con una estadificación mejorada, definida como un número mayor de pacientes con ganglios positivos (estadio III) y/o sobrevida, dentro de la base de datos SEER, desde 2004 a 2010.

Métodos

Los datos fueron obtenidos de la base de datos SEER desde 2004 hasta 2010. El cáncer de colon fue definido como el adenocarcinoma que fue resecado en cualquiera de los siguientes sitios: ciego (código C180 del ICD-O-3), colon ascendente (código C182), ángulo hepático (C183), colon transverso (C184), ángulo esplénico (C185), colon descendente (C186), colon sigmoides (C187) o intestino grueso no especificado (C188, C189 o C260). Los casos anteriores a 2004 fueron excluidos, así como los casos de colectomía en los que el cáncer de colon era un sitio secundario metastásico.

Aquellos con pérdida de la información sobre estadificación (sin datos para las 4 categorías, T, N, M y estadio) fueron excluidos del análisis. Para cada comparación individual, se eliminaron a aquellos con pérdida de datos, incluyendo aquellos con Tx, Nx o Mx.

Los resultados investigados incluyeron distribución del número de ganglios examinados cada año, proporción de casos por estadio y componentes de la estadificación cada año, y sobrevida global. La mejora en la estadificación fue definida como el aumento en el porcentaje de pacientes con ganglios positivos (estadio III).

La comparación de las variables continuas a través del tiempo o del estadio, se hizo utilizando la prueba no paramétrica de Jonchkeere-Terpstra, para las tendencias a través de los niveles. Las variables categóricas fueron comparadas utilizando la prueba de chi-cuadrado y las tendencias en la membresía de la categoría fueron evaluadas mediante regresión lineal sobre el porcentaje. La sobrevida global en el tiempo fue estimada con las curvas de Kaplan-Meier y comparada con la prueba de log-rank para tendencia. Un modelo de riesgo proporcional de Cox fue usado para determinar el efecto en la sobrevida de varios predictores y ajustado por otros co-factores de confusión. El análisis multivariable incluyó: sitio de la enfermedad, estadio del cáncer y año de diagnóstico, como variables discretas, así como edad del paciente y número de ganglios linfáticos examinados, como variables continuas.

Resultados

Un total de 147.076 pacientes cumplió con los criterios de inclusión. Hubo 33.843 pacientes con estadio I, 45.978 pacientes con estadio II, 43.204 con estadio III y 21.552 con estadio IV. Los restantes 2.499 pacientes tuvieron una estadificación incompleta. Los datos demográficos y las características del tumor de los pacientes son listados en la Tabla 1. Se observó un aumento en la mediana del número de ganglios analizados secuencialmente por cada año examinado. El número mediano de ganglios examinados, en los especímenes de colon, en anatomía patológica en 2004 fue de 12 (rango intercuartilar [RIC]) 7 a 18 ganglios) y aumentó secuencialmente durante el período subsiguiente de 6 años, a 17 ganglios (RIC 12 a 33 ganglios) (p < 0,001).

•    TABLA 1: Información demográfica y del tumor para los pacientes examinados

En relación con el tumor primario, el porcentaje de enfermedad T1 se elevó una media de 0.18 puntos porcentuales cada año (95% intervalo de confianza [IC], 0,06-0,31; p = 0,01) y el porcentaje de enfermedad T3 disminuyó una media de -0,43 puntos porcentuales cada año (95% IC, -073 a -0,13; p = 0,02). La enfermedad T2 y T4 permaneció sin cambios (p = 0,27 y 0,39, respectivamente). Con relación a la enfermedad ganglionar, el porcentaje de enfermedad N0 y N1 permaneció sin cambios (p = 0,31 y 0,16, respectivamente), pero hubo un leve aumento en la enfermedad N2, con una media de 0,34 puntos porcentuales (95% IC, 0,08-0,59¸p = 0,02). Con respecto a la enfermedad metastásica, la enfermedad M0 aumento por una media de 0,18 puntos porcentuales (95% IC, 0,05-0,32; p = 0,02) y la enfermedad M1 disminuyó respectivamente.

Más notable fue que aun cuando el número de ganglios obtenidos estuvo claramente aumentando con cada año examinado, el porcentaje de pacientes con estadio III de la enfermedad no tuvo ningún cambio estadísticamente significativo. Hubo un leve descenso en el estadio II (media de -0,22 puntos porcentuales por año; 95% IC, -0,38 a -0,06; p = 0,02)  y en la enfermedad en estadio IV (media de -0,19 puntos porcentuales; 95% IC, -0,32 a -0,05; p = 0,02). El porcentaje de enfermedad en estadio I y estadio III no tuvo cambios (p = 0,06 y 0,07, respectivamente).

El porcentaje de sobrevida global a 5 años de la cohorte fue de 56,1%, con una mediana para el seguimiento alejado de 26 meses. La sobrevida global aumentó levemente con cada año examinado (p < 0,001), con una diferencia en la sobrevida global de 4,1% a 1 año, cuando se comparó 2010 con 2004. Del mismo modo, la sobrevida global por estadio aumentó levemente con cada año examinado (p < 0,001). Los aumentos en la sobrevida a 1 año en los estadios I, II, III y IV fueron de 2,0%, 3,1%, 3,1% y 11%, respectivamente, en pacientes que fueron sometidos a colectomía en 2010, comparados con aquellos que fueron colectomizados en 2004.

El análisis multivariado de riesgos proporcionales de Cox demostró una disminución estadísticamente significativa de la sobrevida global con el aumento del estadio de la enfermedad (con estadio I como referencia, la tasa de riesgo [TR] del estadio II = 1,587; 95% IC, 1,537-1,638; p < 0,001; estadio III, TR = 2,641; 95% IC, 2,561-2,723; p < 0,001) y estadio IV, TR = 9,694; 95% IC, 9,395-10,002; p < 0,001). Usando la localización cecal como referencia, no hubo diferencia en la sobrevida si la ubicación del cáncer era el ángulo hepático o el colon transverso (p = 0,70 y 0,48, respectivamente), pero hubo una sobrevida mejorada en la localización en el colon ascendente (TR = 0,970; 95% IC, 0,945-0,996; p = 0,02), ángulo esplénico (TR = 0,951; 95% IC, 0,905-0,998; P = 0,04), colon descendente (TR = 0,902; 95% IC, 0,865-0,940; p < 0,001) o en el colon sigmoides (TR = 0,846; 95% IC, 0,825-0,868; p < 0,001). Hubo una disminución estadísticamente significativa en la sobrevida con cada año adicional en la edad del paciente al momento del diagnóstico (TR = 1,041; 95% IC, 1,040-1,042; p < 0,001).

Utilizado 2004 como referencia, no hubo diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida si el diagnostico se hizo en 2005, 2006 o 2007 (P = 0,49; 0,31 y 0,08; respectivamente); sin embargo, si el diagnóstico se hizo en 2008 o después, hubo una mejoría estadísticamente significativa en la sobrevida (año 2008, TR = 0,962; 95% IC, 0,931-0,995; P = 0,02); año 2009, TR = 0,945; 95% IC, 0,909-0,982; p < 0,001); año 2010, TR = 0,842; 95% IC, 0,798-0,888; P< 0,001). Cuando se controló por estadio, lugar de la enfermedad, edad y año de diagnóstico, hubo un beneficio pequeño en la sobrevida global con un mayor número de ganglios obtenidos (TR = 0,987 por cada ganglio adicional removido; 95% IC, 0,986-0,988; p < 0,001) (Tabla 2).

•    TABLA 2: Análisis multivariado de Cox para sobrevida global, ajustado por estadio, sitio de la enfermedad, edad, año de diagnóstico y número de ganglios examinados

Discusión

En este estudio basado en población utilizando datos de SEER, los autores han mostrado que, en los años recientes, después de la iniciativa de calidad establecida por el AJCC y el NQF obligando la obtención y análisis de al menos 12 ganglios en cada espécimen de colon, el número de ganglios examinados, en las resecciones por cáncer de colon en los EEUU, ha aumentado. En efecto, en contraste con algunos estudios recientes [10,14], los autores mostraron que la mayoría de las resecciones de colon exceden en la actualidad la referencia de la obtención de 12 ganglios linfáticos en el espécimen.

La decisión de establecer esa iniciativa de calidad, se basó en la asunción de que la obtención y análisis de más ganglios, llevaría a una identificación más precisa de los pacientes con ganglios positivos. Como resultado de ello, éstos podrían recibir una quimioterapia adyuvante apropiada, que hubiera sido omitida si ocurría una subestadificación. Algunos estudios han sugerido que la migración del estadio es responsable por el aumento visto en la sobrevida con más ganglios examinados [6,13,15]. En contraste, los resultados de este trabajo sugieren que no existe una relación entre el aumento en la cantidad de ganglios examinados y un aumento en la cantidad de pacientes con nódulos positivos. No hubo un cambio estadísticamente significativo en la enfermedad N1 durante los 7 años examinados y no hubo un cambio estadísticamente significativo en la enfermedad en estadio III, durante los 7 años examinados. Esto es congruente con otros estudios basados en población [11-13]. Hubo un pequeño aumento estadísticamente significativo en la enfermedad N2 durante los años examinados; por lo tanto, si la obtención y examen de más ganglios después de la colectomia cambia en algo la estadificación, es sólo hallando más enfermedad N2, lo que no modifica el tratamiento adyuvante, ya que es igual para la enfermedad N1 y N2.

Es posible que el aumento en la obtención y examen de ganglios esté elevando el estadio de algunos pacientes y los presentes datos fallan en mostrar ese incremento, debido a un aumento similar en el diagnóstico en etapa temprana de algunos pacientes con el paso del tiempo. Por ejemplo, las mejoras en la investigación del cáncer colorrectal y la detección temprana con el paso del tiempo pudieron haber ocurrido, llevando a que un grupo de pacientes fuera diagnosticado en una etapa más precoz que en los años previos. Si algo como eso ocurrió, podría haber compensado la ocurrencia de una mejor obtención y análisis de ganglios con el paso del tiempo.

En este estudio se notó un pequeño aumento en la sobrevida global y en la sobrevida global por estadio, a lo largo de los 7 años examinados. Eso concuerda con las tendencias nacionales, que han visto una mejora en la sobrevida del cáncer de colon durante los últimos 20 años [1]. En el presente análisis, el impulsor más grande de la sobrevida aumentada estuvo dentro de la cohorte con enfermedad grado IV (11% de ventaja en la sobrevida a 1 año durante los 7 años examinados). Esa mejora en la sobrevida muy probablemente es secundaria a las mejoras en las quimioterapias con regímenes específicos y los avances en las metastasectomías exitosas [16].

La mejora en las condiciones médicas generales de los pacientes pudo haber jugado también un rol. Los beneficios en la sobrevida global observados a lo largo de todos los otros estadios son pequeños (2,0% a 3,1% de ventaja en sobrevida a 1 año durante los 7 años examinados, para los estadios I, II y III de la enfermedad). Los impulsores detrás de esa mejora en la sobrevida, son probablemente multifactoriales e incluyen mejoras en la investigación de vigilancia y avance en los regímenes de quimioterapia [1,16-19].

Los resultados de este trabajo sugieren que examinar más ganglios no parece alcanzar la medición de calidad deseada, de una estadificación más precisa del cáncer de colon; pero, en el análisis multivariado, hubo una ventaja pequeña, aunque estadísticamente significativa, en la sobrevida global, con cada ganglio adicional removido y examinado. Esos resultados confirman la asociación entre un recuento más alto de ganglios linfáticos y una mejor sobrevida, pero sugieren que no se debe a una elevación en la categoría de la estadificación. Es improbable que resecciones más extensas de ganglios no cancerosos puedan mejorar los resultados, lo que sugiere que existe otro factor no mensurado, además de una mejor estadificación, que impulsa esa mejora en la sobrevida. Algunos autores han propuesto que se encuentra un mayor número de ganglios, en pacientes con mejor respuesta inmunológica al tumor, permitiendo a esos pacientes un mejor control de su enfermedad, pudiendo ser responsable por la mejora observada en la sobrevida [11,13].

Aunque no se pudo medir la función inmunológica en este estudio, la sobrevida mejorada vista sin elevación de la categoría en la estadificación, podría apoyar esa teoría.

Este estudio tiene ciertas limitaciones inherentes a todos los estudios que se apoyan en datos retrospectivos. Por ejemplo, este estudio está limitado por las diferencias en el ingreso de datos con el paso del tiempo y está sujeto a errores administrativos. Datos incompletos pudieron haber tenido un gran impacto sobre los resultados. Existen variables no mensuradas que pueden afectar los resultados en el rendimiento total de los ganglios linfáticos. Por ejemplo, hubo falta de información sobre las variables incluyendo cirujanos, patólogos y volumen quirúrgico del hospital. Otra limitación de la base de datos es la ausencia de datos sobre terapias adyuvantes. Todas esas variables, así como el paciente como individuo, juegan roles importantes en el número total de ganglios linfáticos obtenido en el espécimen quirúrgico. Los pacientes con enfermedad en estadio IV en este estudio, también son un grupo heterogéneo, en donde la resección puede ser paliativa vs un intento curativo si la metastasectomía es posible. Los autores no pudieron diferenciar esos 2 grupos dentro de la base de datos SEER; sin embargo, pudieron controlar el estadio dentro del análisis multivariado.

Conclusiones

Desde el establecimiento de la actual iniciativa de calidad, el número total de ganglios examinados, en las resecciones por cáncer de colon, ha aumentado, pero eso no ha mejorado la estadificación. Existe un pequeño beneficio en la sobrevida con el aumento incremental en el conteo de ganglios linfáticos, lo que no se relaciona con la elevación en la categoría de la estadificación. Eso sugiere que la relación entre el recuento de ganglios linfáticos y la sobrevida no se modifica por una cirugía más extendida o evaluación anatomopatológica.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi