Introducción y objetivos

La asenapina es un antipsicótico tetracíclico aprobado para el tratamiento agudo de los pacientes esquizofrénicos y con trastorno bipolar tipo I que cursan episodios maníacos o mixtos. La droga también se encuentra aprobada para la terapia de mantenimiento de los pacientes esquizofrénicos y para el tratamiento combinado con litio o valproato en pacientes con trastorno bipolar tipo I.

A diferencia del resto de los antipsicóticos, la asenapina se encuentra disponible en formulación sublingual. Luego de su administración sublingual, la asenapina se absorbe en forma rápida y alcanza el pico plasmático a los 30 a 90 minutos. Su metabolismo genera dos compuestos inactivos denominados N-glucurónido-asenapina y N-desmetil-asenapina. La inhibición del sistema enzimático citocromo CYP450 1A2 aumenta la concentración plasmática de asenapina, lo que debe tenerse en cuenta al administrar otras drogas que se metabolicen por esta vía en forma concomitante.

El ajuste de la dosis no es necesario en caso de insuficiencia renal o hepática leve o moderada, en tanto que no se recomienda administrar asenapina en pacientes con insuficiencia renal grave. El perfil de seguridad y tolerabilidad de la asenapina es adecuado, aunque la droga puede provocar hipotensión ortostática, síncope y prolongación del intervalo QT corregido (QTc). Por último, la asenapina no provoca cambios metabólicos graves ni afecta los niveles plasmáticos de prolactina en forma notoria.

El objetivo del presente estudio fue evaluar el perfil preclínico de la asenapina y su importancia para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos y bipolares que cursan episodios maníacos.

Farmacología de la asenapina

La asenapina se une a diferentes receptores cerebrales. Según lo hallado, la droga tiene una alta  afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT2C, seguidos en orden decreciente de afinidad por los receptores 5-HT2A, 5-HT7, 5-HT2B, 5-HT5, 5-HT1A y 5-HT1B. La asenapina también tiene afinidad por los receptores alfa adrenérgicos 1, 2A, 2B y 2C e histaminérgicos H1 y H2.

En cambio, no posee afinidad por los receptores colinérgicos muscarínicos, lo cual favorece el perfil de tolerabilidad. La asenapina tiene una afinidad elevada por los receptores dopaminérgicos D3, seguidos por los receptores D4, en tanto que su afinidad por los receptores D1 y D2 es baja. Al igual que otros antipsicóticos atípicos, la asenapina tiene un nivel mayor de afinidad por los receptores 5-HT2A que por los receptores dopaminérgicos D2. Esto contribuye con la baja incidencia de síntomas extrapiramidales asociada con su administración, así como con la eficacia observada en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento.

Efectos neuroquímicos y electrofisiológicos de la asenapina

Este agente aumenta los niveles de dopamina y acetilcolina en la corteza cerebral y el hipocampo, además de incrementar la liberación de noradrenalina en la corteza prefrontal medial. Este efecto resulta en la mejoría del funcionamiento ejecutivo y cognitivo. En coincidencia con lo observado al evaluar otros antipsicóticos atípicos, la asenapina genera un aumento de los niveles de dopamina en la cubierta periférica del núcleo accumbens, que es mayor que el observado en la región central del núcleo.

Además, también parece potenciar la neurotransmisión glutamatérgica al estimular las corrientes mediadas por los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) en la corteza prefrontal medial. Este efecto resulta terapéutico en pacientes esquizofrénicos, especialmente al considerar los síntomas negativos y cognitivos. Finalmente, la asenapina presenta un nivel elevado de selectividad por los receptores 5-HT2C, 5-HT6 y 5-HT7. Esto contribuye con sus efectos sobre los síntomas conductuales asociados con la esquizofrenia.

Efectos crónicos de la asenapina

En estudios efectuados en animales de experimentación se observó que el tratamiento crónico con asenapina induce cambios en diferentes tipos de receptores que, en última instancia, se traducen en efectos clínicos. Por ejemplo, la administración de asenapina durante 4 semanas se asoció con el aumento significativo del nivel de receptores dopaminérgicos D1 en la corteza prefrontal medial, el núcleo accumbens, el caudado y el putamen.

Esto parece asociarse con la mejoría del funcionamiento cognitivo en caso de esquizofrenia y con un perfil favorable de efectos extrapiramidales. El tratamiento con asenapina también se asoció con el aumento del nivel de receptores D2 en la corteza prefrontal medial y el hipocampo y de los receptores D4 en el estriado. El efecto sobre los receptores D2 contribuiría con la mejoría de los síntomas psicóticos en pacientes con esquizofrenia.

La administración reiterada de asenapina se asoció con el aumento y con la disminución de los receptores 5-HT1A y 5-HT2A corticales, respectivamente. El bloqueo 5-HT1A y 5-HT2A resultaría en el aumento de la liberación de dopamina y acetilcolina a nivel de la corteza frontal, en tanto que el bloqueo 5-HT2A parece disminuir el riesgo de síntomas extrapiramidales y discinesias tardías asociado con el tratamiento antipsicótico. A diferencia de otros antipsicóticos atípicos, la asenapina es un antagonista completo 5-HT2C, lo cual se asociaría con la ausencia de aumento ponderal significativo ante la administración de la droga.

El tratamiento con asenapina durante 4 semanas se asoció con la disminución significativa de los receptores de NMDA a nivel del núcleo accumbens, el caudado y el putamen. La supresión de la actividad del NMDA estriatal provocada por la asenapina parece normalizar la actividad de la vía que involucra los ganglios basales, el tálamo y la corteza. Este efecto contribuye con el perfil favorable de la droga en términos de síntomas extrapiramidales.

La administración de asenapina a largo plazo generó un aumento significativo de los receptores alfa adrenérgicos 1 y 2 en la corteza cerebral debido al bloqueo directo de éstos. El efecto alfa1 parece contribuir con el perfil de atipicidad y la mejoría del funcionamiento cognitivo, en tanto que el efecto alfa2 mejoraría el funcionamiento cortical. Como resultado se observa una mejoría de los síntomas asociados con la esquizofrenia. Por último, el aumento de los niveles de acetilcolina y de receptores muscarínicos en la corteza y el hipocampo parece asociarse con el perfil clínico favorable de la droga.

Efectos de la asenapina en modelos conductuales

El estudio de la respuesta de condicionamiento evitativo en animales de experimentación permite evaluar la actividad antipsicótica. Esto se debe a que los antipsicóticos suprimen la conducta evitativa en ratas. La asenapina tuvo un efecto supresor de esta respuesta, dependiente de la dosis; es decir, cuanto mayor fue la dosis de asenapina, mayor fue la supresión de la respuesta de condicionamiento evitativo. Esto permitió demostrar que la droga bloquea a los receptores D2. La actividad antipsicótica también se asocia con la atenuación de la actividad locomotora inducida por las anfetaminas; atenuación que se logró ante la administración de asenapina, en coincidencia con su efecto antipsicótico. 

La prueba de la catalepsia permite evaluar la capacidad de una droga determinada para inducir síntomas extrapiramidales en animales de experimentación. La administración de dosis bajas de asenapina no indujo conductas catalépticas, en tanto que el empleo de dosis mayores se asoció con la aparición de catalepsia luego de 60 a 120 minutos de administración. Esto permite sugerir que la droga tiene un perfil favorable en términos de sintomatología extrapiramidal, pero si se administra en dosis elevadas puede provocar estos síntomas. Mediante el empleo de modelos de estrés crónico es posible evaluar la anhedonia y, en consecuencia, la actividad antidepresiva de las drogas.

La administración de asenapina se asoció con la reversión de la anhedonia de un modo similar al observado ante el empleo de imipramina. El potencial antidepresivo de la asenapina parece relacionarse con su afinidad por los receptores 5-HT2C y 5-HT7.

Actividad de la asenapina en modelos conductuales de cognición

La asenapina no mejoró el funcionamiento cognitivo en animales sanos. De hecho, la administración de dosis elevadas empeoró el desempeño ante la aplicación de pruebas con un nivel elevado de dificultad, lo que parece deberse a la aparición de sedación, retraso motor o ataxia. Tanto la olanzapina como la risperidona afectaron el desempeño cognitivo ante la administración de dosis bajas, posiblemente mediante un efecto diferente del observado ante el empleo de asenapina.

En ratas con lesión cortical prefrontal medial es posible evaluar el funcionamiento ejecutivo y la flexibilidad cognitiva ante la aplicación de pruebas específicas equivalentes al Wisconsin Card Sorting Test. La administración de asenapina permitió revertir la afectación del desempeño de los animales lesionados, lo que parece asociarse con la recuperación del funcionamiento cognitivo. Esto podría traducirse en beneficios clínicos ante la administración de la droga en pacientes esquizofrénicos con hipofunción cortical frontal.

De hecho, la asenapina mejoró el desempeño cognitivo en modelos de déficit cognitivo asociado con esquizofrenia aplicados en primates y roedores. Los efectos procognitivos de la asenapina se asociaron con el antagonismo 5-HT7, en combinación con el efecto sobre los receptores 5-HT2A, 5-HT6 y D1.

La eficacia de la asenapina para mejorar el funcionamiento cognitivo tuvo lugar en animales de especies y características heterogéneas. Este efecto se verificó ante la administración de dosis bajas, lo cual indica su potencia elevada. La droga mejoraría el funcionamiento cognitivo debido a su acción a nivel de la corteza prefrontal dorsolateral y medial que se encuentra afectada en casos de esquizofrenia. Es necesario evaluar si estos efectos se observan en la práctica clínica. 

Opinión de expertos

La aprobación de la asenapina aumenta las opciones para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos y bipolares. Debido al perfil de efectos farmacológicos de la droga, es posible que en el futuro se aprueben nuevas indicaciones. La utilidad de la asenapina en pacientes con depresión puede apreciarse si se considera su afinidad elevada y su actividad antagonista sobre los receptores 5-HT2C y 5-HT7.

Además, el agonismo parcial 5-HT1A sería de utilidad tanto en caso de depresión como en presencia de ansiedad. Es necesario contar con estudios que permitan definir la eficacia de la asenapina como complemento del tratamiento de los pacientes con depresión resistente. El perfil favorable de este agente en términos de aumento ponderal parece relacionarse con el antagonismo funcional 5-HT2C.

En cambio, la clozapina y la olanzapina son agonistas de estos receptores y generan incremento notorio del peso. La afinidad relativamente elevada de la asenapina por los receptores histaminérgicos H1 permite sugerir los beneficios de la droga en presencia de insomnio, aunque es necesario contar con más información para obtener conclusiones definitivas al respecto. Los resultados de estudios preclínicos indicaron la utilidad potencial de la asenapina para mejorar el funcionamiento cognitivo en pacientes esquizofrénicos. Lo mismo se observó en un estudio clínico preliminar. La realización de estudios adicionales será de utilidad para validar las ventajas cognitivas de la asenapina.

Las limitaciones para el empleo de asenapina incluyen la disponibilidad de otros antipsicóticos atípicos en formulaciones genéricas menos costosas. Además, la administración sublingual de este agente puede representar un obstáculo para algunos pacientes, en tanto que la deglución del comprimido se asocia con la disminución significativa de su biodisponibilidad. En tercer lugar, se destaca que la aceptación de los nuevos antipsicóticos demora un tiempo considerable. Resulta fundamental contar con estudios clínicos adicionales que permitan conocer los beneficios de la asenapina con mayor profundidad.

SIIC- Sociedad Iberoamenricana de Información Científica