Introducción
El cerebro humano es una compleja red de regiones interconectadas estructural y funcionalmente. La función cerebral no es sólo atribuible a las propiedades de determinadas regiones o conexiones, sino que surge de la organización en red del cerebro como un todo, el conectoma humano. A la inversa, la disfunción cerebral se puede producir por conexiones anormales de la red neuronal.
El concepto de que la esquizofrenia, grave trastorno psiquiátrico caracterizado por alucinaciones, delirios, falta de iniciativa y disfunción cognitiva, puede estar relacionada con alteraciones de la conectividad entre las regiones cerebrales tiene una larga historia.
Wernicke (1848-1905) fue de los primeros en sugerir que la esquizofrenia quizás implicara la desorganización anatómica de las vías asociativas. Bleuler, quien acuñó el término esquizofrenia, postuló en 1911 que la escisión o separación de los procesos psicológicos podría ser la causa principal de la enfermedad.
Recientemente, estudios por imágenes, como la imagen de tensor de difusión (ITD) y la resonancia magnética funcional (RMf), informaron la alteración generalizada de la conectividad en estos pacientes, en especial la disminución de la integridad de las conexiones de la sustancia blanca frontal y temporal y la alteración del acoplamiento funcional de la red neuronal del modo por defecto.
Algunas regiones muy conectadas y centrales, llamadas nodos centrales, (núcleos hub) tienen una función clave en la topología global de la red neuronal. Estudios anteriores informaron alteraciones en la organización global de la conectividad estructural (CE) y de la conectividad funcional (CF) en pacientes con esquizofrenia, junto con una posición menos centralizada de algunos de estos nodos centrales en la corteza frontal, temporal y parietal.
Sin embargo, aún no se sabe si la disminución de la conectividad de los núcleos centrales constituye un fenómeno generalizado inespecífico que afecta la conectividad de la sustancia blanca hacia y desde todas las regiones cerebrales o si esta desorganización afecta desproporcionadamente a las vías que vinculan las regiones muy conectadas.
En el cerebro sano, los nodos centrales están densamente interconectados y juntos forman un núcleo central llamado rich club (conexiones privilegiadas o “club de los ricos”). Las conexiones de este rich club son fundamentales para la comunicación cerebral interregional. La hipótesis a poner a prueba es que la alteración de las interconexiones de este rich club central puede contribuir a la fisiopatología de la esquizofrenia.
Mediante datos obtenidos de estudios de neuroimagen en un grupo de 48 pacientes y 45 controles sanos, se examinó la conectividad del rich club cerebral y la relación de la alteración de este eje central de la comunicación con los niveles (disminuidos) de capacidad de comunicación global y los cambios de la dinámica funcional en las redes neuronales de los pacientes. Se empleó además un conjunto de datos independiente de pacientes y controles (41 pacientes y 51 controles) para replicar posibles hallazgos.
Métodos
Se incluyeron dos conjuntos de datos: el principal fue de 48 pacientes y 45 controles sanos. Los datos se obtuvieron con RM 3-T. El otro fue un conjunto de replicación de datos independiente, de 41 pacientes y 51 controles emparejados. Éste se obtuvo con RM 1,5 T. Todos los participantes fueron sometidos también a una evaluación psiquiátrica, mediante el Comprehensive Assessment of Symptoms and History y según los criterios del DSM-IV para esquizofrenia.
Para el procesamiento de datos, la corteza cerebral se parceló en 68 regiones corticales y 14 regiones subcorticales con el programa informático Freesurfer.
Para el análisis de la conectividad se creó para cada participante del estudio una red CE y una red CF
Una red es un conjunto de nodos y conexiones que se pueden expresar matemáticamente como un grafos: G = (V,E), donde V indica el conjunto de nodos y E el conjunto de aristas entre los nodos. Se crearon dos redes: (1) una red cortical con 68 regiones corticales (2) una red de todo el cerebro con las 68 regiones corticales y las 14 regiones subcorticales. Se analizó la conexión estructural entre los nodos.
Los nodos de la red funcional se estudiaron de la misma manera que los de la red estructural para permitir la comparación directa entre ambos tipos de redes.
Análisis de grafos de la topología estructural del conectoma
Mediciones gráficas
Las mediciones gráficas calculadas tuvieron el objetivo de examinar posibles diferencias en la topología global del conectoma entre pacientes y controles. Se midieron entre otros: el grado- fuerza (calculado como la suma de los pesos de las conexiones de los nodos), el coeficiente de agrupamientos (refleja el nivel de conectividad local de un nodo), la longitud de la vía más corta (refleja la media del recorrido mínimo entre nodos en la red), la eficiencia global (refleja la capacidad para la comunicación en toda la red) y la modularidad (refleja el nivel de estructura modular en la red).
Organización del rich club
El fenómeno del rich club en las redes está presente cuando los nodos muy conectados de una red (alto nivel) están conectados entre sí más densamente que lo que cabría esperar. Sobre la base de la clasificación de los nodos de la red en rich club y no rich club, las aristas de la red se clasificaron en conexiones rich club, que unen los nodos rich club a otros nodos rich club; conexiones de enlace, que unen los nodos rich club a los nodos no rich club y conexiones locales que unen los nodos no rich club a los nodos no rich club.
Resultados
El rich club
En el conjunto principal de datos se halló rich club organizado en las redes estructurales tanto de los controles sanos como de los pacientes. Los miembros del rich club comprendieron el precúneo bilateral, la corteza frontal superior, la corteza parietal superior y la ínsula parietal.
El rich club organizado estuvo significativamente disminuido en los pacientes, lo que refleja menor nivel de conectividad entre los nodos centrales del cerebro. Esta disminución del rich club en los pacientes fue más pronunciada en las redes corticales, lo que sugiere que la conectividad está alterada entre los nodos corticales en la esquizofrenia. El conjunto de datos del grupo de replicación confirma la alteración de la organización del rich club en los pacientes
Densidad de las conexiones del rich club, de las conexiones de enlace y de las conexiones locales
En nuevos exámenes de la interconectividad reducida del rich club, las pruebas estadísticas revelaron disminución del nivel de densidad de la CE de las conexiones del rich club en los pacientes. Este efecto no existió para las conexiones de enlace y las conexiones locales.
La selección de nodos del rich club a nivel individual en lugar de sobre la base de datos grupales reveló resultados similares.
Para comprobar si la alteración de la conectividad se concentraba en el rich club se midieron los coeficientes de densidad entre las conexiones rich club y las conexiones de enlace, así como los coeficientes de densidad entre las conexiones rich club y las conexiones locales en los pacientes y los controles.
Ambos coeficientes fueron significativamente menores en los pacientes que en los controles.
En el conjunto de datos del grupo de replicación la densidad estructural de las conexiones rich club estuvo significativamente disminuida en los pacientes, mientras que no se halló diferencia en la densidad estructural de las conexiones de enlace. La densidad de las conexiones locales fue estadísticamente diferente de la de los controles, pero menos pronunciada que la reducción de la densidad del rich club.
Otras mediciones gráficas: redes estructurales
Se halló que la fuerza de conectividad, así como la eficacia global estaban disminuidas en los pacientes. Las redes neuronales de los pacientes revelaron un nivel alto de modularidad estructural en relación con los controles sanos.
En los datos del grupo de replicación la eficacia global y la fuerza de la conectividad también estuvieron disminuidas en los pacientes.
Densidad del rich club y eficiencia global
La eficiencia global se relacionó significativamente con la fuerza de conectividad global y la conectividad del rich club, tanto en los grupos de control como en los de pacientes. En los datos del grupo de replicación la eficacia global y la conectividad del rich club revelaron una asociación positiva a nivel tendencia para los pacientes y los controles.
Acoplamiento CE-CF
En los pacientes se observó un nivel significativamente disminuido de la fuerza global de la CF y esto avala resultados previos de RMf. El acoplamiento CE-CF para las redes corticales estuvo aumentado significativamente en los pacientes en relación con el grupo control.
Se halló aumento del acoplamiento CE-CF en las conexiones locales, mientras que no hubo diferencias significativas en este acoplamiento en las conexiones de enlace y en las conexiones del rich club. El conjunto de datos del grupo de replicación confirmó el aumento del nivel de acoplamiento CE-CF en las redes corticales de los pacientes.
Asociación entre la densidad del rich club y el acoplamiento CE-CF en los pacientes.
Esta asociación fue moderadamente negativa, sin alcanzar significancia estadística. Los datos del grupo de pacientes de replicación confirmaron parcialmente los resultados del conjunto de datos principal.
Mediciones clínicas
No se encontró ninguna asociación evidente entre los síntomas de enfermedad (eg, Positive and Negative Syndrome Scale y puntuaciones de la Comprehensive Assessment of Symptoms and History) y las mediciones del rich club u otras mediciones gráficas.
Discusión y conclusiones
El principal hallazgo de este estudio es la disminución de la interconectividad del rich club en pacientes con esquizofrenia. La densidad de conectividad de las conexiones del rich club estuvo afectada significativamente en ambos conjuntos de datos, el principal y el de replicación. Esto indica que la esquizofrenia se asocia con la alteración de la CE entre los nodos principales del cerebro humano.
El rich club es central en la topología de la red neuronal cerebral y se postuló que las conexiones entre los nodos del rich club son esenciales para la integración de la información entre los diferentes subsistemas del cerebro humano. Los datos de este trabajo sugieren que la esquizofrenia se caracteriza por la disminución de la integridad estructural de esta red central rich club, lo que puede disminuir la capacidad global de comunicación y alterar la dinámica funcional del cerebro.
Estos datos sobre la disminución de la conectividad del rich club coinciden con evidencia que está surgiendo sobre alteraciones del conectoma en los pacientes. Esto sugiere que la alteración de la comunicación cerebral global es clave en la fisiopatología de la esquizofrenia.
Estudios de la CF sugieren que la esquizofrenia se puede relacionar con una función aberrante de los nodos centrales de las regiones frontales. Brindan así evidencia empírica para la idea de que la esquizofrenia puede estar relacionada con integración ineficiente de la información entre las regiones cerebrales. Además, los datos del rich club obtenidos en el presente estudio tienden a mostrar una clara superposición con un estudio que informa sobre una subred de vías anatómicas afectadas en la esquizofrenia, compatible con informes de nodos centrales frontales y parietales menos centrales y menos conectados estructuralmente en pacientes.
Estudios de ITD sugirieron que los tractos frontoparietales tienen importancia (eg, el cíngulo) en la esquizofrenia, incluidas las vías anatómicas que se sugiere que son importantes en el rich club. Los datos de este estudio pueden así ampliar la noción de la conectividad de los nodos centrales afectada en la esquizofrenia, planteando la hipótesis de que las conexiones entre estos nodos pueden estar afectadas desproporcionadamente. Por cierto, se encontraron reducciones significativas de la CE predominantemente para las conexiones del rich club , mientras que otras vías estructurales (ie, conexiones de enlace y conexiones locales) parecen estar relativamente a salvo en los pacientes.
Los datos de este estudio quizás sugieren que la alteración de la conectividad en la esquizofrenia puede, hasta cierto grado, estar concentrada en las conexiones que vinculan a los constituyentes del rich club cerebral en lugar de afectar por igual a todas las conexiones de la sustancia blanca de las regiones frontal y temporal. No obstante, se sugirió que otras vías temporales y frontales (ie, no rich club) pueden ser importantes en la fisiopatología de la esquizofrenia. Otra observación importante es el aumento del acoplamiento entre la CE y la CF en pacientes con esquizofrenia.
Aunque el nivel global tanto de la CE como de la CF estuvo disminuido significativamente en los pacientes, lo que avala las observaciones previas y sugiere un nivel global reducido de interacciones funcionales en los pacientes, el acoplamiento entre la CE y la CF fue mayor en ellos. Esta relación aumentada podría sugerir que la enfermedad lleva a interacciones funcionales que están relacionadas más directamente con la conectividad anatómica subyacente del cerebro y pueden indicar una función dinámica del cerebro más rígida y menos dinámica en los pacientes.
Además, confirmando datos anteriores, en las redes neuronales de los pacientes los niveles de eficiencia global estructural fueron menores. Los resultados de este estudio se suman a esos datos y sugieren que esta disminución de la capacidad global de comunicación podría estar relacionada con la disminución de la densidad del rich club.
Se postuló que las conexiones del rich club forman una red central para la comunicación global cerebral y quizás las disminuciones de la densidad del rich club inducidas por la enfermedad se relacionen con la disminución de la capacidad estructural para integrar la información (ie, menos eficiencia global) entre las diferentes regiones del cerebro, produciendo subsistemas más aislados funcionalmente.
Los datos de este estudio podrían converger en la noción de que la esquizofrenia se relaciona con disminución de la interconectividad estructural entre los nodos centrales de los rich club acompañada de disminución de los niveles de la capacidad de comunicación global y compromiso de la dinámica funcional.
Este estudio no reveló una asociación evidente entre las mediciones clínicas de los pacientes y la organización del rich club. Esto sugiere una relación compleja entre las alteraciones del conectoma en la esquizofrenia y los síntomas clínicos. Sin embargo, en el contexto de la ausencia de dicha asociación, se podría especular sobre la noción de que las alteraciones del conectoma (y las alteraciones del rich club en especial) podrían estar más relacionadas con aspectos de la evolución global de los pacientes que con la gravedad de los síntomas o, sino, reflejar un posible factor de vulnerabilidad para la enfermedad.
Estudios a futuro que analicen posibles antecedentes familiares y genéticos de las alteraciones del rich club serían importantes.
En resumen, este estudio encontró alteraciones de la conectividad del rich club en la esquizofrenia, lo que sugiere un nivel disminuido de CE entre los nodos centrales clave del cerebro humano. Se postuló que las conexiones rich club constituyen el eje central de la comunicación del cerebro. Los datos de este trabajo sugieren que la integridad estructural de este eje central de la comunicación puede estar disminuida en la esquizofrenia.
La disminución de la integridad de este sistema en la esquizofrenia quizás contribuye a la alteración de la dinámica cerebral y a la menor integración de la información entre los diferentes sistemas del cerebro humano.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira