La distribución y uso de estos productos parece superar la comprensión básica de cómo funcionan los probióticos y cual es el impacto a largo plazo que tienen sobre la modulación de la flora intestinal. Además, la interpretación y extrapolación de los datos es limitada, debido principalmente a la gran heterogeneidad de los estudios clínicos con respecto a los diferentes géneros,  cepas, dosis, ambientes de estudio y medidas de  resultado.

No obstante, con el aumento del número de estudios bien conducidos, está creciendo la evidencia a favor o en contra del uso de pro y prebióticos. Este artículo se centra en la evidencia de los beneficios clínicos de los prebióticos, probióticos y simbióticos para la prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas en pediatría.

Definiciones y justificación para su uso

Los probióticos son microorganismos vivos que cuando se administran en dosis adecuadas, confieren un beneficio para la salud del huésped. Por el contrario, los prebióticos son alimentos no digeribles que afectan beneficiosamente al huésped mediante la estimulación selectiva del crecimiento y/o actividad de un número limitado de bacterias en el colon. Los simbióticos son la combinación de los probióticos y prebióticos.

La justificación del uso de los probióticos se basa principalmente en su capacidad de remodelación de las colonias microbianas, y por lo tanto de promover el crecimiento y la sobrevida de bacterias comensales en favor del sobrecrecimiento de bacterias patógenas. Además, ejercen funciones inmunomoduladoras, influyen y promueven in vitro la diferenciación de células epiteliales, la proliferación y la función de la barrera intestinal.

Los prebióticos comercializados se desarrollaron con éxito para imitar los efectos de los oligosacáridos encontrados en la leche materna. Se utilizan selectivamente para promover la colonización, el crecimiento, la sobrevida y la función de las bacterias comensales, y posiblemente modular el sistema inmune. Debido a sus diferencias estructurales con los oligosacáridos de la leche materna, pueden carecer de la capacidad para promover beneficios de salud adicionales más allá de su función prebiótica.

Prevención de las enfermedades infecciosas en general

En un estudio observacional reciente  (771 lactantes), se observó que el grupo que recibió una fórmula de continuación suplementada con simbióticos tuvo significativamente menos enfermedades infecciosas (EI) en general en comparación con el grupo control (31,0% vs. 40,6%, P <0,05), mientras que en el análisis para EIs específicas sólo la frecuencia de las infecciones gastrointestinales mantuvo  diferencias significativas (3,5% vs. 6,8%, P = 0,03). Un estudio randomizado y controlado (ERC) demostró una disminución del 30% en el número total de EIs en el grupo con probióticos en comparación con el grupo control (razón de la tasa de incidencia: 0,70; P = 0,003). No hubo efectos sobre el total de episodios febriles entre el grupo de intervención y el control en este estudio. Van Stuijven¬berg y colaboradores investigaron específicamente el impacto de los prebióticos sobre los episodios febriles durante el primer año de vida, pero no pudieron demostrar una reducción en el grupo de intervención. En un estudio reciente se demostró que durante el periodo de intervención (0-6 meses), un menor número de niños recibieron antibióticos en el grupo con simbióticos en comparación con el grupo placebo (23% vs. 28%; odds-ratio: 0,74 [Intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.55-1.00], P <0,049). En contraste, los autores no observaron diferencias en el consumo de antibióticos  durante el periodo de seguimiento (6-24 meses). Queda por verse si los posibles efectos beneficiosos de los probióticos sobre las EIs en general pueden confirmarse en nuevos estudios, o si estos efectos pueden atribuirse a la reducción de EIs específicas.

Infecciones respiratorias

Un ERC (571 niños, 1-6 años de edad) no mostró diferencias en la ocurrencia de otitis media (OM) entre el grupo de intervención que utilizó Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) y el grupo control (72% vs. 65%, OR = 1,48 [IC 95%: 0.87- 2,52]) durante los 7 meses del periodo de estudio, pero mostró diferencias hacia una menor incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior (ITRS) recurrentes (≥ 4)  (OR = 0,56 [IC 95%: 0,31-0,99]). Se hallaron  resultados opuestos para la incidencia de OM en un estudio de 72 lactantes (<2 meses de edad, en seguimiento hasta los 12 meses), que recibieron LGG y Bifidobacterium lactis o placebo. Durante los primeros 7 meses de vida, los niños del grupo de intervención experimentaron significativamente menos episodios de OM en comparación con el grupo control (22% vs. 50%, riesgo relativo [RR]: 0,44 [IC 95%: 0,21-0,90], P = 0,014). El grupo con probióticos también tuvo menos infecciones respiratorias recurrentes en el primer año de vida (28% vs. 55%; RR: 0,51 [IC 95%: 0,27-0,95], P = 0,022).

En un ERC basado en población, los investigadores pudieron demostrar una reducción del 24% en la incidencia de neumonía (IC 95%: 0-42%; P = 0,05), y del 35% en la incidencia de infección aguda severa del tracto respiratorio inferior (IC 95%: 0-58%; P = 0,05) en el grupo de intervención con simbióticos en comparación con el grupo control.

Maldonado y colaboradores demostraron una reducción del 27% en la tasa de incidencia de ITRS en niños del grupo de  intervención en comparación con el grupo control durante el período de estudio (razón de la tasa de incidencia: 0,729, P = 0,026), pero no encontraron diferencias en la tasa de incidencia de OM o de infección del tracto respiratorio inferior. Los datos analizados a partir de 10 ERC (incluyendo 8 estudios que involucraron niños) a partir de una revisión sistemática reciente de Cochrane demostraron que los probióticos fueron mejores que el placebo con respecto a la incidencia de ITRS. No obstante, la heterogenicidad de los datos y la variada calidad de los estudios limitaron las recomendaciones basadas en la evidencia para el uso generalizado de los probióticos para prevenir infecciones respiratorias.

Los datos sobre prebióticos en este aspecto son escasos. Los lactantes que recibieron leche de fórmula suplementada con una mezcla de galactooligosacáridos y fructooligosacáridos durante los primeros 6 meses de vida tuvieron un menor riesgo de ITRS (14/102 vs. 30/104; RR: 0,5 [IC del 95%: 0.3-0.8]), y una tasa reducida de infecciones recurrentes del tracto respiratorio (3% vs. 10%; RR: 0,3 [IC 95%: 0,09-0,99]), pero presentaron incidencias similares de OM en comparación con los niños del grupo control alimentados con fórmula no suplementada.

Prevención de diarrea aguda

Una revisión sistemática reciente de ERCs para probióticos en niños sólo mostró un modesto beneficio para la prevención de la diarrea aguda en niños sanos. Los resultados de tres estudios agrupados, en los que la cepa más frecuentemente utilizada fue B. lactis, mostraron una reducción significativa del riesgo de infecciones gastrointestinales (3 ECA; n = 302; RR: 0,54 [IC 95%: 0,36-0,81]).

Por lo tanto, el Comité de Nutrición de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica refirió que existe alguna evidencia a partir de los estudios agrupados para apoyar el suplemento de las fórmulas infantiles con B. lactis (solo o en combinación) para reducir el riesgo de infecciones gastrointestinales no específicas en los niños.

Un meta-análisis reciente de 3 ERCs (más de 1000 niños) que investigó la prevención de la diarrea asociada al sistema de salud mediante la adición de leche fermentada suplementada con LGG (o LGG en cápsulas o sobres), mostró tasas significativamente más bajas de diarrea y gastroenteritis sintomática por rotavirus en el grupo de intervención en comparación con el grupo control (RR: 0,37 [IC 95%: 0,23-0,59] y RR: 0,49 [IC 95%: 0,28-0,86], respectivamente).

Para prevenir un caso de diarrea nosocomial, 12 niños deberían ser tratados con LGG (número necesario a tratar = 12). Como este meta-análisis solo se centró en LGG, se debe ser cauteloso al extrapolar estos hallazgos para otros probióticos. En contraste, los resultados a partir de un ERC realizado recientemente utilizando otra cepa de lactobacilo (L. reuteri DSM 17938) no mostraron diferencias en la prevención de la diarrea nosocomial.  En general, parece acumularse evidencia creciente de que los probióticos pueden prevenir las infecciones gastrointestinales nosocomiales en niños sanos, pero existe menos evidencia sobre la prevención de infecciones gastrointestinales en la comunidad y en guarderías. Debe destacarse que en una revisión reciente de la Academia Americana de Pediatría, los autores señalan con razón el hecho de que la vacuna contra el rotavirus es probablemente más efectiva en la prevención de la diarrea infecciosa aguda infantil que el uso de probióticos.

Tratamiento de la diarrea aguda

El papel de los probióticos en el tratamiento de la gastroenteritis aguda (viral) en lactantes y niños ha sido investigado en múltiples ensayos clínicos, lo que llevó a las recomendaciones dadas por la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología, y Nutrición Pediátrica y por la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas Pediátricas que seleccionaron probióticos con eficacia clínica probada y que, administrados en dosis adecuadas según la situación y la población de pacientes, podrían ser utilizados como complemento de la terapia de rehidratación en el manejo de la gastroenteritis aguda (viral) en niños. En una revisión sistemática de Cochrane publicada recientemente, que incluyó 56 estudios con niños, los autores concluyen que los probióticos tienen claros efectos beneficiosos en el acortamiento de la duración de la diarrea infecciosa aguda con una media de 24,76 horas (IC del 95%: 15.9-33.6 horas; 35 ensayos; > 4500 participantes) y en la reducción de la frecuencia media de las deposiciones al 2°día (diferencia media 0,8; 0,45-1,14; 20 ensayos, > 2700 participantes). Los resultados de un meta-análisis actualizado de ERCs que investigó el impacto de Saccharomyces boulardii en la tratamiento de la gastroenteritis aguda (viral) en niños también demostraron una reducción en la duración de la diarrea con una mediana de 1,08 días (IC 95%: -1,64 a -0,53); 5 ERCs; 944 participantes) en el grupo de intervención con probióticos en comparación con el grupo control.

Es interesante observar que S. boulardii en combinación con metronidazol demostró también ser útil para disminuir la duración de la diarrea con sangre en niños con amebiasis en comparación con metronidazol solo (42,2 ± 17,4 horas vs. 72,0 ± 28,5 horas; P <0,001).  En este contexto, también se demostró recientemente que los oligosacáridos de la leche materna, que sirven como modelo para los prebióticos sintetizados artificialmente similares a galactooligosacáridos y fructooligosacáridos, disminuyen la unión y  la citotoxicidad de Entamoeba histolytica en un modelo de cultivo celular humano. Como nota, en el mismo escenario podrían ocurrir efectos similares con los galactooligosacáridos. 

Diarrea asociada a antibióticos

En la mayoría de los ERCs publicados, los probióticos se administraron en paralelo con los antibióticos iniciados (más frecuentemente para el tratamiento de infecciones respiratorias agudas). Un meta-análisis de 6 ERCs mostró como resultados una reducción del riesgo de desarrollar diarrea asociada a antibióticos del 28,5% al 11,9% (RR: 0,44 [IC 95%: 0,25-0,77]; P = 0,006; número necesario a tratar = 7).  Una revisión sistemática Cochrane recientemente publicada también demostró que altas dosis de prebióticos tuvieron un efecto protector, con prevención de la diarrea asociada a antibióticos en los niños tratados en comparación con el placebo (prevalencia del 8% vs. 22%, RR: 0,40 [IC 95%: 0,29-0,55]; número necesario a tratar = 7). Como muchos estudios investigaron simbióticos, los datos son escasos para los efectos de los prebióticos solamente.

Un estudio reciente sobre gastroenteritis viral en niños no pudo mostrar diferencias entre el grupo de intervención (oligofructosa e inulina) y el grupo control. A diferencia de los adultos, los efectos terapéuticos de los probióticos en la diarrea asociada a antibióticos, o en la diarrea asociada a Clostridium difficile no han sido investigados en ERCs.

Gastritis por Helicobacter pylori
 
Aunque existe evidencia creciente en los ERCs, especialmente en adultos, que los probióticos en combinación con la triple terapia (2 antibióticos y un inhibidor de la bomba de protones) pueden erradicar el H. pylori con mayor eficacia en comparación con la triple terapia sola (tasa de erradicación con un aumento en torno al 10%), los resultados en niños no son concluyentes.

Enterocolitis necrotizante

Los autores no focalizan esta revisión en la enterocolitis necrotizante (ECN); sin embargo, es probable que la infección desempeñe un rol en alguna etapa de la patogénesis de la ECN, aunque las interacciones exactas aún deben ser dilucidadas.

Cabe señalar que el debate actual sobre los pros y contras del rol de los probióticos en la prevención de la ECN demuestra las dificultades en la traducción de los resultados de estudios heterogéneos en recomendaciones basadas en la evidencia (y en cambios en las prácticas). En este sentido, la  gravedad de los resultados de los estudios, es decir, la reducción de la mortalidad global y de la incidencia de ECN en alrededor del 50% en los lactantes que recibieron probióticos, hace que los autores tiendan a creer que no es ético negar un tratamiento que podría salvar la vida, por la realización de estudios multicéntricos, placebo/controlados. Se planteó la pregunta acerca de cuantas pruebas serían necesarias antes de cambiar las prácticas.

Sepsis

Aunque los resultados de estudios individuales podrían sugerir un efecto beneficioso o perjudicial de la administración de probióticos para prevenir la sepsis confirmada por cultivo en lactantes, los datos de los metaanálisis no confirmaron esta asociación.

Mihatsch y colaboradores investigaron si los probióticos podrían ser de utilidad en la prevención de infecciones nosocomiales en un grupo de riesgo vulnerable, los lactantes de muy bajo peso al nacer (183 niños; < 1500 gramos o menores de 30 semanas de edad gestacional). Cuando se administró B. lactis, no se pudieron demostrar diferencias en la incidencia de infecciones nosocomiales en niños de muy bajo peso al nacer, ni efectos adversos en comparación con el grupo control. Un estudio randomizado, que investigó el papel de los probióticos en la prevención de la colonización por Cándida y de la sepsis de inicio tardío, no mostró diferencias en la infección invasiva por Cándida entre el grupo de intervención y el control.

Infecciones urogenitales

Los datos de los ERCs han demostrado que no disminuyó la incidencia de las infecciones del tracto urinario (ITU) en niños que recibieron probióticos. Por otra parte, la intervención simbiótica o prebiótica no se tradujo en una menor incidencia de ITU. Es interesante notar que un estudio prospectivo demostró una incidencia similar de ITU con probióticos y con profilaxis convencional con antibióticos en niños con reflujo vesicoureteral primario persistente (18,3% [11/60] vs. 21,6% [13/60], P = 0,962). Además, la cicatrización renal no fue significativamente diferente entre los dos grupos. Si cualquier medicación "biótica" es necesaria para la prevención de las infecciones urinarias es tema para otro debate.

Infección por VIH

La transmisión vertical del VIH se incrementa 3 veces en mujeres VIH-positivas con vaginosis bacteriana. Se piensa que los probióticos influirían favorablemente la flora vaginal alterada, y los diferentes regímenes terapéuticos prometen rendir resultados. Por lo tanto, los probióticos podrían tener un impacto indirecto sobre los niños infectados por VIH. Es interesante notar que se ha demostrado que los prebióticos naturales, los oligosacáridos de la leche humana,  interactúan competitivamente  con el VIH por los sitios de unión al receptor in vitro.

Seguridad

En la actualidad, no existen problemas de seguridad para el uso de prebióticos y probióticos en niños sanos. Se requiere evaluación de riesgos críticos en los niños  inmunosuprimidos y en aquellos con enfermedades de base, en lactantes en estado crítico y en prematuros. Como los probióticos son organismos vivos, existen riesgos potenciales de transferir resistencia a los antibióticos a las bacterias patógenas, de translocación intestinal y de desarrollo posterior de enfermedad sistémica y sepsis, de desarrollar acidosis D-láctica y la posibilidad de efectos adversos a largo plazo sobre la flora intestinal. El manejo adecuado y la administración de prebióticos y probióticos, así como el seguimiento riguroso de sus efectos potencialmente adversos serán esenciales para mejorar la seguridad en los niños.

Perspectivas

Desde el tiempo de Metchnikoff y su primera propuesta del concepto de probiótico, se han desarrollado un gran número de estudios para el uso de los mismos como alternativa  a la medicina basada en la evidencia. A pesar de la alta heterogeneidad de los probióticos utilizados en los estudios, la evidencia acumulada apoya el importante papel de los pro y prebióticos en el mantenimiento y la promoción de la salud humana. El diseño y la calidad de los estudios deben mejorar, así como el riguroso control de la seguridad y de las complicaciones potencialmente infecciosas cuando se sugiere la adición de bacterias vivas en alimentos para niños. Además, el control de calidad de los procesos de fabricación y las injustificadas declaraciones de las propiedades saludables de los probióticos y prebióticos siguen siendo cuestiones importantes. Recientemente, la FDA de los EE.UU (Food and Drug Administration) clasificó claramente a los probióticos como "drogas" cuando se aplica para "prevenir, tratar o mitigar la enfermedad", y dentro de la Unión Europea, las declaraciones de propiedades saludables de alimentos funcionales y suplementos son críticamente revisados por las autoridades de la Comisión Europea de Seguridad Alimentaria. 

Queda por ver cómo estos desarrollos normativos influirán en el compromiso del fabricante y  la investigación científica. Los enfoques metagenómicos y genómicos influirán de forma sustancial la comprensión de la interacción y de la co-evolución  de los microbios beneficiosos y del huésped. La investigación básica y los estudios clínicos no solo deben centrarse en los probióticos, sino también en el papel de los agentes no viables, como prebióticos y factores probióticos solubles.

Comentario: Es claro el aumento de la difusión que sugiere el uso de alimentos suplementados con pre y/o probióticos, refiriendo sus beneficios y tentando al uso masivo de los mismos. Este estudio muestra un abordaje profundo a través de la revisión sistemática de estudios aleatorizados y controlados más datos publicados en Cochrane.

Si bien faltaría establecer lineamientos unificados de trabajo en poblaciones más homogéneas y comparables, da un enfoque orientado sobre el papel real que juegan los prebióticos, probióticos y simbióticos en la prevención de ciertas patologías infecciosas en los niños.

Serán necesarios más estudios para corroborar los interesantes datos planteados en esta revisión.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo