La enterocolitis necrotizante (ECN) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en lactantes prematuros. La incidencia de ECN se ha mantenido relativamente estable en épocas recientes en las poblaciones de lactantes con muy bajo peso de nacimiento (MBPN). El Instituto Nacional de Salud Infantil Eunice Kennedy Shriver y la Red de Investigación Neonatal para el Desarrollo Humano reportaron una incidencia media específica por edad gestacional (EG) de ECN del 3% al 11% entre 1997 y 2004 y del 5% al 15% entre 2003 y 2007. Otros centros individuales y redes neonatales han informado una incidencia similar de ECN. Un grupo de Australia ha informado una disminución en la incidencia de ECN del 12% entre 1992 y 1993, en comparación con un 6% entre 1998 y 1999 para los niños de 24 a 28 semanas de gestación.
Tradicionalmente, la ECN en el recién nacido prematuro se describe en lactantes alimentados por vía enteral ocurriendo a los varios días, si no semanas de edad. Lin y Stoll, en su revisión, afirman que "la enfermedad [ECN] es especialmente conmovedora, ya que afecta principalmente a lactantes prematuros que han sobrevivido al período neonatal precoz y posteriormente, se enfrentan a una enfermedad con alta morbilidad y mortalidad”. La mortalidad por ECN puede ser tan alta como del 50% y el tratamiento quirúrgico es necesario en casi el 20% al 40%. La relación inversa entre la EG y la edad de inicio de la ECN ha sido bien documentada, con lactantes de término que se presentan con ECN en la primera semana de vida. En base a la experiencia clínica reciente, se plantea la cuestión de si existe un inicio más temprano de ECN emergente en la población de lactantes con MBPN como algunos niños parecen presentarse con ECN en la primera semana de vida.
Sankaran y col. informaron que no hubo una variación significativa en la incidencia de riesgo ajustado de la ECN entre las UCINs canadienses. Desde esa publicación, el número de UCINs participantes en la Red de Trabajo Neonatal Canadiense (RTNC) ha aumentado de 17 a 25. Mediante el uso de esta cohorte de red ampliada se llevó a cabo el presente estudio (1) para examinar la variación en la incidencia y (2) para identificar el momento de la presentación de la ECN en una cohorte nacional de base poblacional de lactantes < de 33 semanas de EG admitidos en las UCINs participantes de la RTNC.
Métodos
Población de estudio
Esta cohorte basada en población incluyó 16669 niños con EG < 33 semanas admitidos en 25 UCINs que participan en la RTNC entre el 1 de enero de 2003 y el 31 de diciembre del 2008.
Recolección de datos
La RTNC mantiene una base de datos nacional establecida para los fines de evaluación de resultados, evaluación comparativa, y mejora de calidad. Los datos para la RTNC son recogidos de las historias clínicas de los pacientes por extractores de datos entrenados en cada una de las UCINs participantes, de acuerdo con el manual de definiciones operativas normatizadas para variables y resultados definido por la RTNC. Los detalles de la recolección y gestión de datos han sido publicados previamente. Se obtuvo la aprobación ética de la junta de revisión institucional de cada una de las instituciones participantes.
Definiciones
Los índices de resultado neonatal se definieron de acuerdo con el manual de abstracción de datos de la RTNC. La EG se calculó a partir de la mejor estimación obstétrica basada en el examen ecográfico prenatal temprano, el examen obstétrico, y la historia obstétrica; si la estimación de la gestación pediátrica postnatal difería de la estimación obstétrica por más de 2 semanas, se utilizó la estimación pediátrica. La ECN se definió de acuerdo a los criterios de Bell modificados (≥ estadio 2), y el ductus arterioso persistente (DAP) se definió como el diagnóstico clínico más el tratamiento con indometacina, ligadura quirúrgica, o ambos. La displasia broncopulmonar se definió como la necesidad de oxígeno a las 36 semanas de EG corregida o al alta de las unidades participantes. La retinopatía del prematuro se diagnosticó de acuerdo con la clasificación internacional de retinopatía del prematuro. El diagnóstico y la gravedad de la hemorragia intraventricular (HIV) se basaron en los criterios de Papile. La severidad de la enfermedad se midió por la Puntuación de la Fisiología Aguda Neonatal, versión II (PFAN-II) como se describió por Richardson y col. Se definió pequeño para la edad gestacional (PEG) como el peso al nacimiento (PN) < percentilo 10 para la EG dada, y se definió como estado de nacido fuera si el niño nació en un hospital diferente al que se encuentran las UCINs participantes. Las anomalías congénitas se identificaron a partir de una lista definida dentro de la base de datos de la RTNC.
Análisis de Datos
Se realizaron 2 análisis separados para identificar: (1) los factores de riesgo para ECN, y (2) los factores de riesgo para la aparición temprana de ECN.
En el primer análisis, se realizaron análisis univariados para describir las características de la población de estudio y para explorar las asociaciones entre las características de la población y la ECN. Se utilizó un modelo de regresión logística multivariable para identificar los factores de riesgo para ECN. Las variables que demostraron ser significativamente diferentes (P < 0.05) entre los lactantes diagnosticados con ECN y aquellos sin ECN en el análisis univariado fueron seleccionadas como posibles factores de riesgo para ECN y entraron en el modelo.
Las variaciones en la incidencia de ECN entre las UCINs participantes para el período de estudio se examinaron mediante odds ratios de riesgo crudos y ajustados para la incidencia de ECN, donde el sitio con una tasa de incidencia mediana fue elegido como sitio de referencia. Las variables incluidas en el modelo ajustado fueron EG, puntuación de Apgar a los 5 minutos, PFAN-II, sexo femenino, parto por cesárea, lactante nacido fuera, y PEG.
El histograma del momento de inicio de la ECN para la cohorte sugirió una distribución bimodal con el primer pico en torno a los 8 días de vida y el segundo pico en torno a los 19 días de vida. La menor superposición entre las 2 distribuciones se notó que fue al día 14. En base a este punto de corte, se categorizó a la ECN de inicio temprano como la que ocurre a < de 14 días de edad y la ECN de inicio tardío la que ocurre a ≥ de 14 días de vida. Un segundo análisis se restringió al subconjunto de lactantes con ECN. En este segundo análisis, se realizaron análisis univariados para explorar las características de los niños con ECN de inicio temprano y tardío.
Se realizó un análisis de regresión logística multivariable para identificar factores de riesgo para la ECN de inicio temprano. Las variables significativas (P < 0,05) identificadas en los análisis univariados se introdujeron en el modelo de regresión. La significación estadística se consideró presente a un nivel de P < 0.05.
Resultados
ECN en la cohorte
De los 16669 lactantes prematuros < 33 semanas ingresados durante el período de estudio, 858 (5,1%) niños tuvieron ECN ≥ estadio 2. Los factores neonatales que se correlacionaron con ECN fueron menor PN, EG, y puntuación de Apgar a los 5 minutos, mayor PFAN-II al ingreso, lactante PEG, lactante nacido fuera, uso de narcóticos en los primeros 3 días de vida, y uso postnatal de esteroides. Las morbilidades clínicas asociadas significativamente con ECN fueron: síndrome de distréss respiratorio (SDR), DAP tratado con indometacina después de las 24 horas de vida, infección nosocomial, HIV ≥ grado 3, y mayor tiempo de ventilación. La mortalidad fue significativamente mayor en los niños con ECN en comparación con aquellos sin ECN. En el análisis de regresión logística multivariable, los factores de riesgo para ECN fueron la menor EG, lactante PEG, lactante nacido fuera, uso de narcóticos durante los primeros 3 días de vida, uso de esteroides postparto, y la presencia de anomalías congénitas.
Variaciones en la incidencia de ECN
La incidencia total de ECN fue de 858 de 16669 (5,1%) con una incidencia bruta variando del 1,3% al 12,9% (mediana 4,6%). Hubo una variación significativa en las incidencias de riesgo ajustado de ECN entre las UCINs participantes. Seis UCINs tuvieron un aumento significativo de la incidencia de ECN en comparación con el sitio de referencia con la tasa de incidencia mediana, mientras que 2 sitios tuvieron una menor incidencia de ECN.
ECN de inicio temprano versus tardío
El momento del diagnóstico de la ECN (en días) se documentó en 841 de los 858 (98%) niños. De los 841 lactantes, 336 (40%) tuvieron ECN de inicio temprano, mientras que 505 tuvieron ECN de inicio tardío. La edad media (DE) al diagnóstico en el grupo con ECN de inicio temprano fue de 7,6 (3,1) días en comparación con 32 (17,2) días en el grupo con ECN de aparición tardía. La incidencia de ECN quirúrgica fue significativamente mayor en el grupo con ECN de inicio temprano (40%) en comparación con el grupo con ECN de inicio tardío (28%; P < 0,001). El pico de aparición de la ECN en esta cohorte fue aproximadamente a las 32 semanas de edad postmenstrual.
Los lactantes con ECN de inicio temprano eran de mayor PN y EG, tenían una mayor puntuación de Apgar a los 5 minutos, mayor probabilidad de parto por vía vaginal, menor PFAN-II, y menor tasa de anomalías congénitas en el análisis univariado. En comparación con los lactantes con ECN de inicio tardío, los niños con ECN de inicio temprano tuvieron menor incidencia de SDR, de DAP tratado con indometacina después de las 24 horas de vida, menor uso de esteroides postnatales, y corta duración de los días de ventilación. El análisis de regresión logística multivariable identificó que la mayor EG y el parto vaginal se asociaron con un aumento del riesgo de ECN de inicio temprano. El uso postnatal de esteroides no se asoció con ECN de aparición temprana. Hubo una tendencia hacia la reducción del riesgo de ECN de inicio temprano en los niños con DAP tratado con indometacina.
Discusión
La incidencia global de ECN fue de 5,1% en este grupo de población nacional de lactantes < 33 semanas de EG, que se encuentra dentro del rango reportado por otras grandes redes de bases de datos y centros individuales. Hubo una variación significativa en la incidencia de riesgo ajustado de ECN entre las 25 UCINs dentro de la RTNC. Estos resultados son consistentes con el Instituto Nacional de Salud Infantil Eunice Kennedy Shriver y la Red de Investigación Neonatal para el Desarrollo Humano que reportan una variación persistente a través de los sitios en la incidencia de ECN en lactantes con MBPN.
Los autores de estudios epidemiológicos previos han descrito a la ECN de inicio temprano y tardío, con ECN de inicio temprano presentándose en la primera semana de vida en recién nacidos a término. Los estudios de lactantes de menor EG y PN revelan una media o mediana de edad de aparición de la ECN entre los 13 y los 23 días. En su revisión, Neu describe a la ECN "clásica" como la que ocurre en neonatos prematuros después de los 8 a 10 días de vida. El pico de aparición de la ECN a la edad postmenstrual de 32 semanas es similar a la descripta previamente.
Los datos de los autores sugieren que un perfil y una presentación de la ECN diferentes han surgido en esta población de niños prematuros con < de 33 semanas de gestación. Permanece una relación inversa entre la EG/PN y el inicio de la ECN, pero la línea de tiempo se ha desplazado de tal manera que los recién nacidos prematuros con PN > 1000 g se presentan con ECN a una media de 7 días (inicio temprano) y la ECN se retrasa hasta una media de 32 días (comienzo tardío) en lactantes con menor EG y PN < 1000 g. Grosfeld y col. reportaron sobre una cohorte de 25 años de recién nacidos con ECN quirúrgica e identificaron una edad media al diagnóstico de 13 días para lactantes con PN >1000 g y de 21 días para los niños con PN < 1000 g.
A finales de 1980 y principios de 1990, comenzaron a emerger informes sobre perforación intestinal focal. Los autores de estudios subsiguientes comenzaron a hacer la asociación entre esta entidad y el uso postnatal de indometacina y esteroides.
El término perforación intestinal espontánea (PIE) también se ha utilizado para describir a esta lesión, que ocurre en recién nacidos prematuros que reciben alimentación enteral mínima o antes de recibir cualquier alimentación enteral, y que se produce en la primera semana de vida. La incidencia de la PIE ha sido difícil de determinar porque sólo puede ser confirmada histológicamente con laparotomía. El manejo quirúrgico de la perforación intestinal con drenaje intraperitoneal puede no confirmar realmente el diagnóstico.
Debido a que la mayoría de las redes neonatales y centros individuales, incluyendo la RTCN, no han reportado un aumento general de la ECN ≥ estadio 2 y un grupo reportó una disminución, esto sugiere que si la PIE es clasificada erróneamente y de manera desproporcionada contribuye a la incidencia de ECN quirúrgica estadio 3, la incidencia de la ECN no quirúrgica estadio 2 debe disminuir globalmente. Alternativamente, si la PIE contribuye marginalmente a la incidencia global de ECN, se debe considerar la posibilidad de la existencia de una ECN de inicio temprano que se produce en los recién nacidos prematuros con MBPN en las primeras 2 semanas de vida con una media de 7 días después del parto.
En este estudio, la ECN de inicio temprano ocurrió en el 40% de la cohorte. Desde el análisis multivariado, los factores de riesgo independientes para ECN de inicio temprano fueron la mayor EG y el parto vaginal. Hubo una tendencia hacia un menor riesgo de ECN en los niños con DAP tratados con indometacina. Esta asociación de la disminución de la ECN con el tratamiento del DAP fue descripta previamente por Sharma y col. En el estudio de los autores, el uso postnatal de esteroides y el niño PEG no estuvieron independientemente asociados con la ECN de inicio temprano. Por lo tanto, incluso si la ECN de inicio temprano representó a la PIE mal clasificada, los factores de riesgo descriptos de la indometacina y el tratamiento con esteroides después del parto no se asociaron significativamente con la aparición temprana de ECN en esta cohorte. Estos datos no permiten distinguir entre el uso postnatal temprano de esteroides para el tratamiento de la hipotensión en comparación con el tratamiento posterior de la displasia broncopulmonar y esto puede explicar la falta de asociación entre los esteroides postnatales y la ECN de inicio temprano.
Los autores desconocen por qué el parto vaginal es un factor de riesgo para la aparición temprana de ECN. Se especula que el grupo con ECN de inicio temprano eran lactantes más maduros, con mayor PN y probablemente más tendientes a nacer por parto vaginal. La "aparente paradoja "de estos lactantes nacidos por parto vaginal que desarrollan ECN de inicio temprano puede estar relacionada con las prácticas de alimentación. La alimentación enteral se ha asociado con la ECN como la mayoría de los lactantes que desarrollaron ECN han sido alimentados. Se especula que los lactantes más maduros y potencialmente más estables podrían haber sido alimentados por vía enteral más temprano y con un avance de volumen más agresivo. Hay evidencia conflictiva acerca de si éstos son factores de riesgo asociados con la ECN. Meta-análisis recientes no confirman que la alimentación trófica temprana o la tasa de avance de la alimentación estén asociadas con ECN. La alimentación exclusiva con leche materna ha sido identificada como protectora para el desarrollo de ECN en comparación con la alimentación mixta o con fórmula. El avance más agresivo de la alimentación con volúmenes de leche materna subóptimos pueden haber resultado en la suplementación con leche de fórmula. En un estudio reciente, sólo el 30% de las madres fueron capaces de proporcionar leche materna suficiente para sus niños extremadamente prematuros.
Los autores de revisiones recientes discuten la patogénesis multifactorial de la ECN y sugieren una compleja interacción entre el tracto gastrointestinal inmaduro con una barrera mucosa inmadura asociada, la defensa inmune, la regulación circulatoria, la flora microbiana alterada, la respuesta inflamatoria, y la genética con los factores putativos más tradicionales de lesión hipóxico-isquémica y la alimentación enteral en el recién nacido prematuro huésped. Esto plantea la posibilidad de que la ECN sea un fenómeno de desarrollo con la EG interactuando con eventos perinatales, tales como la colonización bacteriana y el uso de antibióticos perinatales, que pueden influir en la flora microbiana del intestino inmaduro.
Es posible que la ECN represente 2 o más condiciones diferentes, en distintas poblaciones de pacientes, y con etiologías diferentes. Gordon y col. han sugerido que la ECN representa una entidad de enfermedad dentro de un espectro de condiciones que afectan al intestino neonatal, que se han denominado "enfermedad intestinal neonatal adquirida". La PIE puede ser parte de este espectro de condiciones. Se ha reportado una asociación entre la ECN quirúrgica y resultados más pobres en el neurodesarrollo en comparación con la ausencia de ECN. Otros han reportado pobres resultados en el desarrollo neurológico en pacientes con ECN quirúrgica en comparación con la PIE. La expresión de la ECN y los resultados a largo plazo pueden depender de la etiología subyacente en la población afectada.
Las fortalezas de este estudio incluyen el gran tamaño de la cohorte, la estandarización de las definiciones de morbilidad neonatal, y la calidad de la base de datos de la RTCN en un sistema de salud regionalizado.
La definición de ECN de inicio temprano versus tardío derivada de la dicotomización de la cohorte a los 14 días no se basó en cualquier principio fisiológico, sino en una inspección de los datos de los autores. La distinción entre ECN quirúrgica estadio 3 con perforación intestinal y PIE que requiere intervención quirúrgica no puede ser delineada en esta cohorte de población de la red. No hay datos disponibles para describir la relación entre el tipo, el tiempo, y la tasa de avance de la alimentación y el desarrollo de ECN. Estas son limitaciones significativas de este estudio. Los datos de este estudio no permiten la comunicación de resultados en el neurodesarrollo a largo plazo en los niños con ECN. Las bases de datos de las redes, incluyendo la RTCN, pueden tener que considerar la estratificación de estas entidades de enfermedad para identificar mejor los factores de riesgo y predecir resultados a largo plazo.
Conclusiones
La incidencia global de ECN en la RTCN es similar a la de otros centros y redes. Dentro de una cohorte de lactantes prematuros < 33 semanas de edad gestacional, la ECN parece presentarse a una media de 7 días (inicio temprano) en recién nacidos prematuros más maduros y se retrasa a 32 días (comienzo tardío) en niños con menor peso y menor EG. Esta ECN de inicio temprano representa un cambio en el tiempo de la ECN tradicional del prematuro. Se requieren más estudios para comprender la etiología de este proceso de enfermedad.
Comentario: La enterocolitis necrotizante es una enfermedad con alta morbilidad y mortalidad, y con mayor prevalencia en lactantes prematuros. Al igual que otros trabajos publicados, el presente estudio identifica dos tiempos de presentación de la enfermedad, que se asocian cada uno en particular con características propias de los lactantes, como ser la edad gestacional y el peso de nacimiento entre otras. Nuevos estudios son necesarios para comprender qué factores influyen en el desarrollo de ECN, a fin de evitar su aparición y mejorar la calidad de vida de los pacientes que la padecen.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol