Al igual que con las pandemias de influenza anteriores, la pandemia de influenza H1N1 (pH1N1) de 2009-2010 mostró un perfil epidemiológico más joven en comparación con las cepas estacionales. Los niños experimentaron mayores tasas de ataque que los adultos; los menores de 10 años, especialmente los muy jóvenes, fueron más frecuentemente ingresados en los hospitales.
En la provincia de Quebec (población 7,8 millones), la segunda ola de la pandemia 2009 comenzó la semana del 4 de octubre (semana 40 para los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades [CDC]), alcanzó su punto máximo en la semana del 12 de noviembre (semana 45), y en esencia finalizó el 19 de diciembre (semana 50). La vacunación de los niños de 6 meses a 4 años de edad comenzó el 2 de noviembre (semana 44) junto con la de los pacientes de 6 meses a 64 años con enfermedades crónicas, y las familias de los niños menores de 6 meses o con inmunodeficiencias. Los niños de 5 a 19 años sin enfermedades crónicas fueron vacunados a partir del 12 de noviembre (semana 45); la vacunación procedió entonces a todas las personas de 65 años y mayores y al resto de la población. A finales de las semanas 44, 46, y 50 del CDC, la cobertura de vacunación en niños menores de 10 años aumentó del 27% al 60% y 77%, respectivamente.
En contraste con los Estados Unidos, donde la vacuna con adyuvante no estuvo disponible durante la pandemia, en Canadá se seleccionó una vacuna pH1N1 monovalente con adyuvante AS03 como principal formulación y constituyó aproximadamente el 95% de todas las dosis de vacuna pandémica administradas. Arepanrix (GlaxoSmithKline, Sainte-Foy, Quebec, Canadá) es una vacuna inactivada, con viriones fraccionados, constituida con un antígeno inmunizante pH1N1 (como suspensión) y un adyuvante AS03 (como una emulsión de aceite en agua que comprende DL-α-tocoferol, escualeno y polisorbato 80). Ensayos pediátricos con la vacuna con adyuvante AS03 producida en Quebec (n=60) y en Dresden, Alemania (n=101), demostraron una importante respuesta de anticuerpos inducida por la vacuna 21 días después de una dosis única de inmunización (0,25 ml conteniendo 1,9 µg de hemaglutinina) y la mitad de la dosis de adyuvante de adultos, con tasas de seroprotección y seroconversión superiores al 90% entre los vacunados menores de 10 años.
En base a estos resultados de inmunogenicidad, y considerando también la tasa más alta de reacciones adversas después de la segunda dosis de vacuna, así como la disponibilidad limitada de una sola dosis para todos los grupos en la etapas iniciales de la campaña de vacunación, se recomendó una sola dosis de la vacuna pH1N1 pediátrica con adyuvante para los niños de 6 meses a 9 años en Quebec. Para evaluar esta recomendación, las autoridades provinciales ordenaron una investigación epidemiológica de la efectividad de una sola dosis de vacuna con adyuvante pH1N1 en la prevención de la hospitalización en niños.
Métodos
Participantes
Las hospitalizaciones (≥ 24 horas de duración) de los casos de pH1N1 confirmados por laboratorio fueron una condición de declaración obligatoria durante la pandemia en Quebec. Todos los pacientes hospitalizados con sospecha de infección por pH1N1 fueron evaluados para influenza por reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa (RCP-TR), y los resultados se registraron en el archivo provincial. En este estudio de caso-control, los residentes de Quebec de 6 meses a 9 años que fueron hospitalizados con infección por pH1N1 confirmada por laboratorio entre el 12 de noviembre (semana 45, 10 días después del inicio de la vacunación en los niños) y el 19 de diciembre (semana 50, final de la segunda ola en Quebec) se seleccionaron como casos. Las personas residentes en las 2 regiones del extremo norte fueron excluidas por consideraciones prácticas. Los casos identificados habían sido hospitalizados en 42 instalaciones (33% en 4 hospitales pediátricos). Los controles fueron seleccionados del registro de seguros de salud provincial, que incluye a todos los ciudadanos e inmigrantes residentes en Quebec. Los controles se parearon a su caso por fecha de nacimiento (±3 meses para los niños entre 6 y 23 meses y ±6 meses para los niños mayores) y por una de las 16 zonas administrativas de residencia. Para cada caso, se seleccionaron 15 posibles controles al azar del registro de seguros de salud. Los niños que tenían un laboratorio confirmando la infección por pH1N1 antes del comienzo de la campaña de vacunación, o antes de la fecha de vacunación de su caso pareado, fueron excluidos como potenciales controles.
Entrevistadores capacitados administraron un cuestionario telefónico estándar a los padres de los casos y controles, después de recibir su consentimiento verbal, entre el 25 de marzo y el 3 de junio de 2010. Se hicieron hasta 5 intentos para contactar a los posibles participantes del estudio, en diferentes momentos del día y de la semana, incluyendo fines de semana, y se alcanzaron hasta 3 controles pareados para cada caso. Los datos recolectados incluyeron características demográficas, estado de vacunación de pH1N1 y de influenza estacional 2008-2009, cualquier enfermedad tipo influenza (ETI) médicamente asistida o no, y definida como fiebre y tos o dolor de garganta durante la primera y la segunda ola pandémica (para los casos definida como ETI antes del inicio de la infección pH1N1 por la cual fueron admitidos), presencia de condiciones médicas crónicas subyacentes definidas por el Comité Consultivo Nacional de Inmunización, y otras covariables. El tipo de vacuna pandémica y la fecha de la vacunación se validaron a través de la vinculación con el registro electrónico provincial de vacunación pandémica. La ausencia de infección por pH1N1 confirmada en los controles se verificó mediante el registro provincial de todos los casos confirmados de pH1N1. Entre los 4680 posibles controles proporcionados por el seguro de salud, 31 (0,66%) tenían infección por pH1N1 confirmada por laboratorio.
Este estudio se realizó como una investigación por ley pública de emergencia de salud por lo que no se requirió aprobación por el comité de ética de investigación.
Estado de vacunación
Se definió el estado de vacunación para cada caso hospitalizado y sus correspondientes 3 controles pareados en relación a la fecha de inicio de la enfermedad del caso (fecha de referencia). Para el análisis principal, un niño se consideró inmunizado si la vacuna pH1N1 había sido aplicada 14 días o antes de la fecha de referencia; para el análisis secundario, el intervalo se estableció en 10 días. Los niños fueron clasificados como no vacunados si no habían recibido vacunación pH1N1 antes de la fecha de referencia. Se crearon las variables del indicador de categoría incluyendo a los niños que recibieron la vacuna de 0 a 13 días (0-9 días en el análisis secundario) antes de la fecha de referencia.
Análisis Estadístico
Los análisis se basaron en regresión logística condicional. La efectividad de la vacuna (EV) se definió como 1 odds ratio para la hospitalización con enfermedad por H1N1 confirmada por laboratorio entre los vacunados en comparación con los sujetos no vacunados. Se desarrolló un modelo conteniendo los factores que estaban asociados con el riesgo de hospitalización con una P ≤0.05 en una regresión logística univariada condicional y los potenciales factores de confusión que modificaron el punto estimado para la EV en al menos un 5%, excluyendo variables en un proceso gradual. El análisis se llevó a cabo en todos los grupos de edad y se estratificó para los niños de 6 a 23 meses, de 2 a 4 años, y de 5 a 9 años. Los análisis se realizaron con SAS 9.1 (SAS Institute, Inc, Cary, NC). Un valor de p < 0,05 fue considerado significativo.
Resultados
Participación
Entre el 12 de noviembre y el 19 de diciembre de 2009, se identificó un total de 284 casos de niños de 6 meses a 9 años de edad hospitalizados por pH1N1. Los números de teléfono estuvieron disponibles en 278 (99%) casos, pero 244 (88%) de ellos fueron contactados. De éstos, 23 fueron excluidos: 8 estaban viviendo en las 2 regiones más nórdicas; 4 eran menores de 6 meses al comienzo de la campaña de vacunación; 1 recibió 2 dosis de vacuna; 1 se negó a participar; 1 no hablaba inglés ni francés; 4 fueron hospitalizados por otras razones con detección coincidente de pH1N1; y en 4 la aparición de los síntomas fue anterior a los 14 días previos a la hospitalización. La muestra final incluyó 221 casos hospitalizados.
Los números de teléfono estuvieron disponibles en un 78% (n =798) de los posibles controles, pero 34 números de teléfono eran incorrectos y 61 nunca respondieron. Entre los 704 (88%) posibles controles contactados, 41 fueron excluidos: 26 (4%) se negaron a participar; 1 había sido hospitalizado por pH1N1; 1 tenía una infección confirmada por pH1N1 antes de la fecha de vacunación del caso pareado; 1 había recibido 2 dosis de la vacuna; 12 fueron excluidos debido a la exclusión del caso pareado. La muestra final incluyó 663 controles pareados por edad y región.
Características basales y covariables
Casi en el 60% de los casos, el inicio de los síntomas ocurrió antes de la semana 46 del CDC; es decir, menos de 2 semanas después del inicio de la campaña de vacunación (52% en la semana 45 del CDC).
Estado de vacunación pH1N1
Cuando no había referencia de la fecha de inicio de la enfermedad, el 62% de los casos y el 82% de los controles habían recibido la vacuna pandémica. De acuerdo con el calendario de prioridades, para ambos casos y controles, la vacunación fue recibida primero por los niños con condiciones subyacentes que por aquellos sin condiciones subyacentes y en los más jóvenes (entre 6-23 meses y 2-4 años) en lugar de los niños mayores (de entre 5-9 años). Recibieron la vacuna antes de la fecha de referencia el 59,3% de los casos y el 56% de los controles. La vacunación dentro de los 10 días de la fecha de referencia fue más frecuente para los casos que para los controles (51,1% y 34,4%), mientras que lo contrario fue visto para intervalos mayores o iguales a 10 días (8,1% y 21,6%) o mayores o iguales a 14 días (4,1% y 9,5%). Se observó un efecto protector de la vacunación a partir del día 9 de vacunación.
Estimación de la EV pH1N1
Debido a que el 60% de los casos se produjeron <2 semanas después del inicio de la campaña de vacunación dirigida a los niños, un gran número de los 221 pares fueron concordantes (casi exclusivamente porque los niños no estaban vacunados: entre los 175 pares concordantes, 99% no estaban vacunados, 1% estaban vacunados). En el análisis condicional, sólo los conjuntos de casos y controles discordantes en cuanto a la exposición de interés (la vacunación) contribuyeron en los cómputos. Para la vacunación de 14 días o más previa a la fecha de referencia, 46 de los 221 pares fueron discordantes; para un intervalo ≥ 10 días, 91 pares fueron discordantes.
La EV pH1N1 general sin ajustar en la prevención de la hospitalización cuando se administró al menos 14 días antes del inicio de la enfermedad fue del 77% (Intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 40% - 91%). Ajustando por condiciones médicas de base, por la recepción de la vacuna antigripal inactivada trivalente (VIT) estacional 2008-2009, y la presencia de dos o más hermanos de 5 años y menores en la familia la EV aumentó al 85% (IC 95%: 61% - 94%). Las estimaciones puntuales de EV de acuerdo con los estratos de edad fueron similares, con una amplia superposición de los ICs.
La EV pH1N1 completamente ajustada para la prevención de la hospitalización cuando se administró por lo menos 10 días antes de la aparición de la enfermedad fue del 81% (IC 95%: 60% - 91%).
En los diferentes análisis de sensibilidad (restringidos a los niños que no reportaron ETI; a los niños sin enfermedad subyacente; excluyendo a los niños que recibieron la vacuna dentro de los 14 [ó 10] días del inicio de la enfermedad en el caso, o considerándolos como no vacunados), la estimación de la EV general permaneció esencialmente siendo la misma.
Se observó una asociación entre la recepción previa de la VIT 2008 -2009 y el riesgo de pH1N1. El odds ratio fue de 2,18 (IC 95%: 1,45 - 3,27) para el efecto sobre el riesgo de la VIT 2008 -2009 en la hospitalización por pH1N1 confirmada en el modelo ajustado plenamente. Cuando se restringió a los participantes que no recibieron vacuna pH1N1 y se ajustó por la presencia de al menos 1 condición médica subyacente y la presencia de 2 o más hermanos de 5 años o menores en la familia, el OR fue de 3,88 (IC 95%: 1,57 - 9,60). Este patrón se mantuvo cuando se restringió a niños sin una enfermedad médica subyacente (72 casos/283 controles): odds ratio = 6,0 (IC 95%: 2,00 - 18,2).
Discusión
Según lo referido por los autores, este es el primer estudio que estima la efectividad de una dosis pediátrica única de la vacuna pH1N1 con adyuvante para proteger a niños de 6 meses a 9 años de la hospitalización por pH1N1 confirmada. A los 10 días después de la vacunación, se observó que una sola dosis confiere una efectividad del 81%, aumentando al 85% 14 días después de la aplicación. Estas estimaciones de excelente protección con una sola dosis de vacuna con adyuvante en los niños son consistentes con los hallazgos de inmunogenicidad que muestran tasas de seroprotección y seroconversión superiores al 90% en los niños pertenecientes al mismo grupo de edad. Otros autores también han demostrado de forma consistente que la vacuna con adyuvante, aunque más reactogénica, fue más inmunogénica que las vacunas sin adyuvante de pH1N1 en niños y adultos. Las estimaciones de EV de los autores son ligeramente menores a las estimaciones de EV del 95,7% y 100% en los casos de pH1N1 confirmados por laboratorio y atendidos médicamente, estimados para una sola dosis pediátrica de vacuna pH1N1 con adyuvante AS03 a los 10 y 14 días, respectivamente, después de la vacunación en un pequeño estudio canadiense de casos y controles (n=28) de 28 casos pediátricos de pH1N1 confirmados por laboratorio (5 hospitalizados), y al 100% de EV de una vacuna con adyuvante AS03 contra pH1N1 confirmado por laboratorio y atendido médicamente, 14 días después de la inmunización de niños menores de 15 años (n=2182) en el Reino Unido. Los resultados obtenidos por los autores superan ligeramente el 77% de EV medida contra los casos confirmados de pH1N1 por laboratorio que comenzaron a los 14 días o más en niños menores de 10 años (n= 502) con condiciones subyacentes que recibieron vacuna pH1N1 con adyuvante AS03 en un estudio caso-control en el Reino Unido. En todos estos estudios se utilizó un diseño caso-control con test negativo. En otros estudios, no limitados a niños, la protección que confirió la vacuna con adyuvante también fue muy alta: estimaciones publicadas de EV para la vacuna pH1N1 con adyuvante AS03 en adultos o en los pacientes de cualquier rango de edad varió del 72% al 97%, y fue menor en aquellos con condiciones subyacentes (62%).
También se observó un mayor riesgo de pH1N1 asociado con la recepción de la VIT de 2008-2009 anterior que fue más evidente cuando se restringió el análisis a los participantes que no recibieron la vacuna pH1N1 o que no padecían enfermedades crónicas. Este hallazgo es similar a lo reportado en Canadá durante la primera ola. Un estudio realizado por la red centinela nacional de influenza durante la segunda oleada de pacientes ambulatorios no observó este efecto en el análisis global, a pesar de que se observó en la población pediátrica. Un estudio de casos y controles en Inglaterra durante la segunda ola también encontró un aumento del riesgo de enfermedad por pH1N1 con tratamiento médico en pacientes con enfermedades subyacentes que recibieron la VIT 2009-2010. Un estudio aleatorizado controlado con placebo (con una vacuna diferente a la que utiliza sobre todo en Canadá) en niños en edad escolar en Hong Kong durante la primera ola también mostró una duplicación del riesgo de infección por pH1N1 en niños vacunados en comparación con los no vacunados. Se reportó una disminución de la inmunogenicidad después de aplicar una vacuna H5N1 con adyuvante de aluminio y después de una vacuna con virus fraccionado pH1 N1 no adyuvada en niños que previamente habían recibido VIT. El mecanismo inmunológico que subyace a este hallazgo inesperado es desconocido; se encuentra en amplia discusión en diversos ambientes. A pesar de que la confirmación de este fenómeno puede no tener consecuencias a corto plazo para la salud pública, podría afectar profundamente la comprensión de la inmunopatología de la influenza y por lo tanto es digno de investigación adicional. Del mismo modo, el hallazgo inesperado pero provocativo de mayor riesgo de pH1N1 en el período cercano a la vacunación observado en este estudio también amerita evaluaciones adicionales.
Este estudio tiene varias limitaciones. Aunque la tasa de participación entre los casos y los potenciales controles fue alta, no se pueden descartar diferencias intrínsecas con los que no fueron capaces de ser localizados. También es posible que la población de origen de los pacientes hospitalizados estudiados difiriera en características importantes pero no reconocidas y como tal no se puede descartar la confusión residual. Más casos (especialmente entre los niños más jóvenes) reportaron haber tenido una ETI durante la primera ola, pero más controles tuvieron una ETI durante la segunda ola. En el análisis limitado a niños sin ETI, la EV se mantuvo sin cambios, lo que sugiere que era improbable que haya tenido una gran influencia en los resultados de los autores. El poder estadístico del estudio, especialmente en niños de 5 a 9 años, fue limitado porque la mayoría de los casos ocurrieron antes de que la vacunación se ofreciera a este grupo. El pequeño tamaño de la muestra también puede haber introducido inestabilidad y resultados espurios en los subanálisis exploratorios. Por lo tanto, tales subanálisis exploratorios no pueden considerarse concluyentes, pero merecen una evaluación adicional.
Este estudio también tuvo varias fortalezas. Se incluyeron todos los niños hospitalizados por pH1N1 de una población considerable, y todos los casos fueron confirmados por laboratorio mediante el uso de RCP-TR. Se parearon de acuerdo a la edad y área de residencia, y se realizó el ajuste para los hermanos pequeños en la familia, lo que implica un aumento de oportunidades de exposición a la gripe, contribuyendo a limitar la confusión. También se ajustó la presencia de al menos una enfermedad crónica; sin embargo, algunas condiciones pueden ser más predisponentes que otras para la vacunación o la hospitalización. El pequeño tamaño de la muestra por estratos impidió el control de condiciones específicas o el análisis restringido a los niños con condiciones médicas crónicas. Sin embargo, en el análisis restringido a los niños sin enfermedades crónicas, la EV fue similar a la EV en general, lo que es tranquilizador. Finalmente, el estado de vacunación y las fechas de vacunación fueron confirmados por el registro provincial.
En el contexto de la vacunación dada durante el curso de una epidemia, es deseable el rápido comienzo de la protección con una sola dosis de vacuna. Para los niños no inmunizados contra la influenza, se recomiendan generalmente 2 dosis de vacuna, estacional o pandémica. Sin embargo, la rápida caída de la ola pH1N1 no habría permitido una segunda dosis para ejercer su efecto a tiempo, lo que sugiere que esta recomendación no siempre es práctica y el beneficio adicional de una segunda dosis puede ser dudoso cuando la inmunización coincide con una epidemia. La EV estimada de una sola dosis de vacuna con adyuvante en este estudio se aproxima a la eficacia de 2 dosis de la vacuna de influenza estacional medida a través de ensayos clínicos aleatorios durante la temporada con adecuada coincidencia con las cepas de influenza circulantes. En lugar de, o además de, un efecto directo del adyuvante, estos resultados muestran también una buena coincidencia del antígeno pH1N1 con los virus que circularon en la ola pandémica en Quebec (99,6% caracterizado como coincidente con los componentes de la vacuna). Sin embargo, la EV de este estudio excede a la EV estimada en diseños de casos y controles y de cohorte para la influenza estacional en niños. Los datos de inmunogenicidad en niños de 6 meses a 9 años administrando una dosis única de vacuna pH1N1 sin adyuvante también mostraron tasas de seroprotección superiores al 90%, pero sus implicancias clínicas aún no se han confirmado a través de estudios de efectividad.
Conclusiones
Los resultados del presente estudio indican que una sola dosis pediátrica de vacuna pH1N1 con adyuvante AS03 administrada a niños de 6 meses a 9 años es muy protectora contra la hospitalización, comenzando el efecto tan pronto como 10 días después de la inmunización. Estos hallazgos sugieren que la decisión de administrar 2 dosis de vacuna contra la influenza para los niños depende del contexto: durante una pandemia debe tenerse en cuenta la evolución de la epidemia, los datos de inmunogenicidad disponibles, y las consideraciones prácticas en torno a la oferta de la vacuna en relación con las necesidades de los grupos de riesgo.
Comentario: La vacunación continúa siendo una de las estrategias más costoefectivas en salud. Este tipo de estudio remarca la importancia de analizar la forma más efectiva de cubrir a la población de mayor riesgo en casos de epidemia, como la aplicación de una sola dosis de vacuna pH1N1 en lugar de las 2 indicadas previamente, lo que agilizaría los tiempos y las cuestiones prácticas de su administración.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol