Desarrollo

En la esclerodermia, la piel se hace esclerótica luego de una reacción inflamatoria inicial.  La dermis se engrosa y endurece.  La forma localizada, morfea, puede causar secuelas físicas o psicológicas, en particular la morfea panesclerótica y la morfea profunda.  Estas variantes pueden manifestar esclerosis en el tejido conectivo septos de la grasa subcutánea y de la fascia muscular.  La piel se inmoviliza y desarrolla una superficie deprimida.  En casos severos se pueden desarrollar contracturas musculares.

La morfea es una enfermedad poco común.  Es más frecuente en mujeres, y adultos jóvenes de 20-40 años.  La etiología es desconocida.  Se piensa que el proceso inflamatorio en la piel induce incremento en la síntesis de colágeno por los fibroblastos.  Se ha sugerido una posible implicancia de los efectores CD4 células T subpoblación Th 17 en la patogénesis de la esclerodermia.

En la actualidad la morfea activa superficial puede tratarse con ultravioleta A1 (UVA1) con buenos resultados. Mientras tanto, no hay terapias efectivas para las variantes, profundas, progresivas y destructivas.  En base a los descubrimientos sobre el rol de las células T efectoras, en particular Th17, se ha propuesto al abatacept como una terapia dirigida contra las células T que podría ser clínicamente beneficiosa.  Se describen 2 pacientes tratados con abatacept en morfea profunda diseminada, crónica y progresiva.  Abatacept es una proteína de fusión recombinante que inhibe selectivamente la activación de las células T vía unión competitiva a CD80 o CD 86, donde las células T están involucradas en la patofisiología de la enfermedad.  Es aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoidea.

REPORTE DE CASOS:

Caso 1:

La primera paciente de 47 años de edad, sana, presentó las primeras lesiones de morfea a los 22 años.  Una biopsia de piel mostró los hallazgos histológicos típicos de morfea.  La paciente no presentaba manifestaciones órgano específicas.  La evaluación de sangre de rutina era normal.  Los anticuerpos antinucleares (ANA) eran positivos.  SSA, SSB, Scl-70, ENA, anticardiolipina y ARN polimerasa todos negativos.

Previamente, por las exacerbaciones de la enfermedad, la paciente había sido tratada con penicilamida, prednisolona, ciclosporina, corticoides de alta potencia en ungüento bajo oclusión, metotrexato, UVA1 (50 tratamientos), antimaláricos y mofetil-micofenolato, además de fisioterapia.  Ninguno de los tratamientos tuvo un efecto convincente en controlar la actividad de la enfermedad.

En mayo del 2009, la paciente presentó una exacerbación de la enfermedad, con nuevas lesiones y prurito severo.  Clínicamente presentaba morfea diseminada, principalmente en extremidades, involucrando la piel sobre las articulaciones.  Algunas lesiones eran nuevas, lesiones amarillo-blanquecinas con el anillo liláceo, otras eran más viejas y más escleróticas con atrofia con cambios hiperqueratósicos.  Se observaba extensa hiperpigmentación post-inflamatoria (Fig. 1).

Fig 1: Paciente Nº 1 con morfea profunda diseminada (a) antes del tratamiento con abatacept y (b) luego de 16 tratamientos.

Una biopsia por punch de una lesión activa de muslo izquierdo confirmó el diagnóstico y mostró un infiltrado inflamatorio linfocitario alrededor de los vasos superficiales y profundos.  Además se observaba inflamación en la unión entre dermis y grasa subcutánea, y las fibras de colágeno dérmico estaban engrosadas.
Previo al inicio de abatacept, se realizaron tests de escreening para hepatitis y tuberculosis que eran negativos.  La radiografía de tórax era normal.

La paciente fue tratada con abatacept 750 mg intravenosos los días 1, 15 y 30 y posteriormente cada 4-6 semanas, acorde a su peso (66 kg).  Recibió 20 tratamientos.  Durante el tratamiento presentó hipertensión, un efecto conocido de abatacept.  Al mismo tiempo, fue tratada con 15 mg de prednisolona, que se disminuyó a 0 antes del tratamiento 11 con abatacept.  Luego de tratar su hipertensión con antagonistas del calcio y diuréticos, su presión se estabilizó.  El tratamiento con abatacept fue bien tolerado.  La paciente presentaba menos prurito, y se incrementaba la movilidad articular.  La actividad de la enfermedad se redujo, al evaluar el cuerpo total y las lesiones individuales.  El eritema alrededor de las lesiones se redujo (fig 1) y las lesiones antiguas se suavizaron.  El efecto del tratamiento se evaluó por el score de Rodnan.  El grosor cutáneo se determina por la palpación clínica de 17 áreas corporales con escala de 0-3 (normal, leve, moderada y severa).  El score de Rodnan modificado deriva de la suma de los scores de las 17 áreas corporales.  La determinación del score de la piel se reproducía de manera suficiente para incluirlo como una medida de resultados de tratamiento.  La primera paciente tenía un score de Rodnan de 18 antes de iniciar el tratamiento, y de 2 luego de 20 tratamientos.  Las evaluaciones se realizaban por BSG y ABO, separados o juntos (tabla I). 

 
Tabla I. Score modificado de Rodnan antes y durante el tratamiento con abatacept en paciente Nº1.

Debido a la respuesta clínica y que la paciente no presentó eventos adversos severos, se continúa con el tratamiento.  Se están incrementando los intervalos de tratamiento a 6 semanas, y se continúa con el monitoreo del efecto en piel y articulaciones.

Caso 2:

La segunda paciente, mujer de 38 años que desarrolló morfea profunda progresiva difusa que se desarrolló a los 8 años.  La piel de los hombros, espalda y pierna derecha eran los afectados principalmente.  La pierna derecha está rotada hacia fuera y la flexión de la rodilla y pie estaban reducidas.  No se observaba compromiso órgano específicos.  Los análisis de sangre eran normales.  Previamente por la actividad de la enfermedad, la paciente había sido tratada con penicilamida, prednisolona, ciclosporina y UVA1 (31 tratamientos).  Debido a la exacerbación de morfea profunda con progresión de la inflamación y fibrosis en las lesiones más antiguas, luego de dar a luz a su tercer hijo, la paciente fue tratada con prednisolona 7.5 mg diarios junto con abatacept.  La paciente presentaba lesiones fibróticas simétricas severas en los hombros, miembros superiores, glúteos y muslo derecho, con un score de Rodnan de 13.  Las lesiones fibróticas profundas eran atróficas e hiperpigmentadas, con un anillo liláceo típico en la periferia de las lesiones (fig 2).

Fig 2.  Paciente Nº 2 con morfea profunda diseminada (a) antes del tratamiento con abatacept y (b) luego de 5 tratamientos.

Antes del tratamiento con abatacept, el test para escreening de tuberculosis fue positivo.  En la niñez había recibido vacuna contra tuberculosis.  Por seguridad, se trató por 4 semanas con rifampicina e isoniazida como profilaxis.

Se administró abatacept 500 mg, intravenoso los días 1, 15 y 30 y posteriormente cada 4 semanas acorde a su peso (58 kg).  La paciente recibió un total de 5 tratamientos.  Experimentó una mejoría impresionante, y reportó una mejor movilidad de los hombros, caderas y rodillas.  Podía caminar distancias mayores y no presentó efectos adversos.  Fue posible suspender el tratamiento con prednisolona luego de 4 semanas de abatacept.  Luego de 12 semanas las lesiones inflamatorias desaparecieron.  Luego de 7 meses el score de Rodnan era de 6 (fig 2).  Desafortunadamente, el tratamiento con abatacept tuvo que suspenderse luego de 2.5 meses, al diagnosticársele a la paciente un cáncer de mama.  Los autores no piensan que ésta enfermedad esté relacionada al tratamiento con abatacept.

Este reporte describe las primeras dos pacientes con morfea profunda diseminada tratadas con abatacept.  La morfea profunda es una rara enfermedad que tiene un curso progresivo con secuelas físicas y psicológicas.  Hasta ahora, no se han probado tratamientos efectivos en la enfermedad activa para suavizar lesiones escleróticas viejas.

La primera paciente está muy satisfecha con el tratamiento con abatacept.  Presenta menor prurito, y mejoró la movilidad y el tratamiento es bien tolerado.  El score de Rodnan modificado se redujo significativamente durante el tratamiento.  La actividad de la enfermedad disminuyó al evaluar la superficie corporal total y el eritema alrededor de las lesiones individuales.  Aún las lesiones viejas se suavizaron.  Fue posible suspender el tratamiento con prednisolona.

La segunda paciente también estaba satisfecha, ya que abatacept mejoró los movimientos y la distancia que podía caminar.  También en ella pudo suspenderse el tratamiento con prednisolona.  Hubo que suspenderse el tratamiento con abatacept luego de 5 aplicaciones.  Luego de suspender el tratamiento, se suavizó el efecto en las lesiones viejas.

Se reportan los primeros 2 casos de morfea profunda difusa, tratadas exitosamente con abatacept, un inhibidor de la activación de células T.  El mecanismo es desconocido, pero la expresión de células T en piel afectada y circulación de pacientes con esclerosis sistémica sugieren activación antígeno específica. 

Las células T reguladoras y Th-17, un subtipo de células T efectoras, son los reguladores de la inflamación en varias enfermedades autoinmunes.  Abatacept es bien tolerado.  Sin embargo, necesita establecerse el efecto a largo plazo del abatacept.  Se necesita de un ensayo controlado aleatorizado, doble ciego placebo-control de abatacept para morfea profunda difusa.  Está en marcha actualmente un ensayo investigando el efecto del abatacept en esclerodermia sistémica difusa.
Este reporte ejemplifica el efecto clínico de abatacept en morfea profunda.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?.

La morfea profunda es una enfermedad rara que principalmente afecta a mujeres jóvenes y generalmente presenta un curso progresivo con secuelas físicas y psicológicas.  La piel se esclerosa luego de una reacción inflamatoria inicial y pueden desarrollarse contracturas en las articulaciones.  La etiología es desconocida.  Hasta ahora no existe una terapia exitosa para ésta variante de morfea.  En base a los nuevos descubrimientos del rol de las células T efectoras en esclerodermia, en especial Th-17, las terapias dirigidas contra las células T podrían dar resultados promisorios.  Se reportan los 2 primeros casos de morfea profunda tratadas con abatacept.  Abatacept tiene un efecto clínico en la enfermedad activa, para suavizar las lesiones escleróticas antiguas.

 ♦Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello