La distrofia muscular de Duchenne (DMD) afecta aproximadamente 1/3.500 nacidos varones y se caracteriza por una debilidad implacablemente progresiva. En el pasado, el curso de esta patología era previsible; la pérdida de la deambulación se producía hacia el final de la primera década, y la muerte antes de los 20 años de edad.
Ha habido un aumento en la esperanza de vida para las personas con DMD en los últimos 15 años. Este aumento se considera relacionado a la introducción del tratamiento con esteroides y al apoyo ventilatorio temprano. Debido a que el uso rutinario de esteroides se asocia con un aumento del riesgo de fracturas vertebrales, los autores supervisaron la densidad ósea en los pacientes y fueron tratados con bifosfonatos cuando se detectó osteopenia progresiva.
La población de pacientes con DMD de los autores fue única en dos aspectos. Prácticamente todos los pacientes y sus familias optaron por utilizar esteroides, y pocos por la ventilación mecánica como modalidad de tratamiento. Por lo tanto, los autores exploraron si los bifosfonatos, en combinación con esteroides, podrían haber desempeñado un papel en la mayor longevidad observada en estos pacientes con DMD.
Pacientes y métodos
Todos los pacientes con DMD de 2 provincias canadienses de Nueva Escocia e Isla Prince Edward fueron evaluados por miembros de la División de Neurología Pediátrica de la Universidad de Dalhousie en Halifax, Nueva Escocia, Canadá. Además, algunos pacientes de la provincia de New Brunswick fueron seguidos en la clínica de los autores. Como parte de un estudio que describe la incidencia y el curso clínico de la DMD, los registros de todos los nacidos entre 1963 y 2006 con DMD confirmada por biopsia muscular o genéticamente fueron revisados retrospectivamente, y se extrajo información sobre el curso clínico de cada paciente. Debido a que esta cohorte de nacimientos se extendió tanto en las épocas de manejo preesteroides y postesteroides de pacientes con DMD, los autores optaron por incluir sólo los pacientes que recibieron por lo menos 1 año de tratamiento con esteroides (ya sea prednisona o deflazacort). Estos pacientes fueron revisados desde el nacimiento hasta llegar a uno de los puntos finales del estudio (muerte, pérdida de seguimiento o último punto de seguimiento en el 2009). La información temporal se obtuvo por año de diagnóstico, edad al inicio del uso de silla de ruedas, ventilación mecánica, uso de esteroides, y terapia con bifosfonatos.
Los datos fueron introducidos en un archivo de Excel. Se verificaron los errores, y se comprobaron posteriormente los datos sobre uso de bifosfonatos y sobrevida contra archivos de los pacientes. El análisis posterior se realizó utilizando Systat 9.0. Las características clínicas de la cohorte se describieron usando estadísticas no paramétricas. El análisis de sobrevida examinó la probabilidad de morir en el tiempo según una prueba de rango log univariado, teniendo en cuenta la variable de duración del seguimiento en esta cohorte. Todas las estadísticas mostradas fueron para datos no perdidos.
Resultados
En la región de los autores nacieron 81 niños con DMD entre 1963 y 2006. De esta cohorte, 44 niños nacidos entre 1977 y 2006, fueron expuestos al uso continuo de esteroides por un periodo mayor a un año.
El conjunto de datos estuvo completo para todas las variables, a excepción de la fecha de diagnóstico (2 valores desaparecidos), del uso de sillas de ruedas (4 valores perdidos), y del uso de esteroides en el último seguimiento (2 valores perdidos). Un total de 2 pacientes que se trasladaron a otra provincia canadiense se perdieron durante el seguimiento, y se utilizaron sus últimos datos disponibles.
La edad media al diagnóstico de esta cohorte fue de 5 años; el diagnóstico prenatal se basó en rangos de hasta 8 años. Un total de 75% de los pacientes eran usuarios de silla de ruedas al final del seguimiento; la edad mediana fue de 11 años (rango: 7-17 años). Todos los pacientes mayores de 17 años eran usuarios de silla de ruedas. Un paciente estaba con asistencia respiratoria mecánica. Al tiempo de seguimiento en el 2009, 13 pacientes habían fallecido (30%) a una mediana de edad de 16 años (rango: 14 - 27 años).
Todos los pacientes estaban siendo tratados con esteroides, que se iniciaron a una mediana de edad de 7 años (rango: 1-17 años). La terapia con esteroides incluyó prednisona sola (n=5), prednisona sustituída por deflazacort cuando estuvo disponible en 1996 (n=13), y deflazacort solo (n=26). El tratamiento con esteroides se inició dos años después del diagnóstico, y su utilización precedió al uso a sillas de ruedas por uno o más años en el 86% de los pacientes. En el último seguimiento, 39 de 42 (93%) pacientes continuaban con el tratamiento con esteroides (n=2, datos ausentes). El cumplimiento fue evaluado clínicamente.
El tratamiento con bisfosfonatos se había iniciado en 16 pacientes (36%) entre 1997 y 2007, a una edad media de 12.5 años (rango: 7-23 años) o una mediana de 9.5 años después del diagnóstico. El tratamiento con bisfosfonatos precedió al uso de silla de ruedas por uno o más años en el 36% de los pacientes. Todos los pacientes fueron tratados durante una mediana de 6 años después de la institución de los esteroides (rango: 1-12 años). Para la terapia con bisfosfonatos se utilizó pamidronato solo (n=11), pamidronato sustituido por alendronato (n=1), alendronato solo (n=3), y clodronato solo (n=1). El uso de bisfosfonatos se había interrumpido antes del 2009 en 6 pacientes que habían sido tratados durante una mediana de 6 años (rango: 0.5 a 10 años). El tratamiento se suspendió porque los pacientes habían madurado y su densidad ósea era estable (n=3), porque la vía intravenosa era de difícil acceso (n=2), y por razones desconocidas (n=1). El uso de bisfosfonatos fue continuo para los 10 pacientes restantes que fueron tratados durante una mediana de 8 años (rango: 2-12 años).
Para esta cohorte de niños con DMD, que recibieron al menos un año de tratamiento con esteroides, la prescripción de bisfosfonatos se destacó por su asociación con una mayor longevidad (p = 0.005, prueba de rango log). Aproximadamente el 60% de los pacientes con prescripción de bifosfonatos estaban vivos a la edad de 24 años, mientras que aproximadamente el 60% de los pacientes que no los recibieron vivieron hasta la edad de 16 años. Igualmente notable es que cuando el último paciente del grupo “sin bisfosfonatos" murió a los 22 años de edad, aún sobrevivía aproximadamente las tres cuartas partes de los pacientes del grupo que los recibió.
En base al hallazgo primario, se trataron dos cuestiones complementarias: (1) ¿Hubo una respuesta dosis/tiempo dentro del grupo con bifosfonatos? y (2) hubo alguna diferencia en los datos entre los que estaban siendo tratados con bifosfonatos y los que no?.
Después de una revisión de los pacientes tratados con bifosfonatos, hubo una considerable superposición en la duración del tratamiento entre los grupos en tratamiento continuo y discontinuo con bifosfonatos. Por lo tanto, la duración del tratamiento fue revisada y dicotomizada en 6.5 años en dos grupos de igual tamaño (n=8). Pudo haber un efecto significativo en la duración de la terapia dentro de este conjunto de datos (p = 0.007, prueba de rango log). Duraciones más cortas del tratamiento con bifosfonatos demostraron una sobrevida intermedia entre los no expuestos a los bifosfonatos y aquellos con una duración más larga de la terapia. De 8 pacientes con al menos 6.5 años de tratamiento con bisfosfonatos, sólo 1 paciente murió a la edad de 19 años, mientras que el resto de los pacientes continuaron creciendo para las edades de 18, 21, 22, 24, 24, 26, y 28 años.
Los autores revisaron la edad al momento del diagnóstico y la edad al momento del uso de esteroides y no encontraron diferencias entre los tratados y los no tratados con bifosfonatos. Los usuarios de bisfosfonatos parecían iniciar el uso de silla de ruedas a una edad más avanzada (mediana: 11.5 años [n=14]) que los no usuarios (mediana: 10 años [n=15]). Si el uso de bisfosfonatos precedió al uso de silla de ruedas, la mediana de edad para el uso de sillas de ruedas fue 13 años (n = 5); si el uso de bisfosfonatos siguió al uso de sillas de ruedas, la mediana de edad fue 11 años (n=9).
También se revisaron los efectos que la realización de una cirugía de columna podría haber tenido en los resultados de los autores. Sólo 7 pacientes de la cohorte tuvieron una cirugía de la columna. Los intervenidos quirúrgicamente tuvieron mayor probabilidad de haber sido tratados con bifosfonatos (odds ratio: 5.9, p= 0.08, prueba exacta de Fisher). La sobrevida de este grupo no difirió del grupo que no se sometió a cirugía de la columna vertebral (p= 0.69).
Un solo paciente que fue continuamente tratado con esteroides desde la edad de 7 años, y que había recibido clodronato desde los 12 a los 19 años, recibió ventilación mecánica electiva a la edad de 22 años y actualmente está vivo a los 24 años de edad. Los autores repitieron el análisis con los datos terminales y editados a la edad de 22 años, sin ninguna diferencia substantiva en los resultados del análisis de sobrevida.
Discusión
En los últimos 25 años, la promesa de terapias para la DMD se ha traducido en ciclos de esperanza y desesperación para los pacientes y sus familias. En la actualidad, la atención se centra en estrategias que permitan el reemplazo génico, evitando el exón, y la supresión de la mutación. Otras propuestas han incluido intervenciones para aumentar el tamaño muscular y la fuerza sin tener un efecto específico en la patogénesis de la enfermedad.
La terapia con esteroides es generalmente aceptada como la única intervención beneficiosa disponible en la actualidad para la DMD. Hay coincidencia en que la terapia con esteroides mejora la fuerza y retrasa la progresión de la debilidad, demorando la pérdida de la deambulación y la reducción de la necesidad de cirugía mayor de la columna vertebral.
Desde su introducción, la historia natural de la DMD se ha desarrollado y la mayoría de los pacientes tienen una esperanza de vida y una calidad de vida mejores. Las mejoras que se han atribuido al tratamiento con esteroides permanecen sin explicación completa porque su método de beneficio no está claro aún.
La población de los autores es única porque a pesar de que rara vez se eligió realizar ventilación asistida, los datos de este grupo aún mostraron una tendencia a la sobrevida saludable a finales de su tercera década. Por lo tanto, los autores se preguntaron si la terapia con esteroides solos, o junto con otra intervención, podría explicar esta alteración en el curso clínico de la DMD.
Los datos de los autores han mostrado una notable asociación entre una mayor longevidad y el tratamiento con la combinación de esteroides y bifosfonatos en comparación con el tratamiento con esteroides solos. Este efecto está más asociado con la duración de la terapia con bifosfonatos; los pacientes tratados durante más tiempo han tenido mejor evolución que aquellos tratados durante un corto tiempo.
Prácticamente todos los pacientes eligieron el tratamiento con esteroides. Para reducir el riesgo de osteopenia inducida por los corticoides, se prescribieron de manera rutinaria suplementos de calcio y vitamina D, y también se monitoreó la densidad ósea. Cuando hubo evidencia de osteopenia progresiva, se ofreció el tratamiento con bisfosfonatos, que son reconocidos como eficaces en el tratamiento de los pacientes con enfermedades óseas metabólicas.
Los bisfosfonatos son análogos de los pirofosfatos endógenos con una alta afinidad por la hidroxiapatita del hueso. Por lo general son bien tolerados, aunque algunos efectos adversos pueden involucrar a todos los sistemas principales, incluyendo osteonecrosis de la mandíbula. El mecanismo completo de acción de los bifosfonatos se mantiene poco claro, pero como clase parecen alterar la estructura de los osteoclastos, su función, y viabilidad. Los bifosfonatos no amino (por ejemplo, el clodronato y etidronato) actúan, en parte, mediante la formación de análogos de adenosina trifosfato no hidrolizable en los osteoclastos, y por lo tanto inhibiendo a enzimas metabólicas claves implicadas en el crecimiento celular, diferenciación, y activación. En comparación, la aminobisfosfonatos (por ejemplo, el alendronato, pamidronato y ácido zoledrónico) alteran la resorción ósea a través de la inhibición de la vía del mevalonato, afectando a pequeñas proteínas de señalización (GTPasas) que regulan los procesos celulares.
Los beneficios de los aminobifosfonatos, sin embargo, van más allá de su efecto sobre el hueso, y se reconoce su valor en otras enfermedades como en el cáncer metastásico. El efecto sobre las células cancerígenas puede ser directo inhibiendo las vías principales de señalización intracelular, alterando el factor de crecimiento y los niveles de citoquinas, y facilitando la apoptosis y la antiangiogénesis. La mayoría de los efectos antineoplásicos se han observado con los aminobifosfonatos, que se utilizaron en todos menos en uno de los pacientes de los autores.
En el contexto de la distrofia muscular, existen varias vías por las cuales los aminobifosfonatos podrían afectar el curso de la enfermedad, pero un análisis completo de estas posibilidades está fuera del alcance de este artículo. Además, todos los pacientes en este estudio también estaban tomando esteroides, lo cual plantea la posibilidad de un efecto aditivo o sinérgico entre agentes. Sin embargo, un efecto importante de los aminobifosfonatos es su influencia sobre el metabolismo del calcio. En la DMD, la ausencia de distrofina conduce a una pérdida de estabilización de la membrana y al aumento de las concentraciones de calcio intracelular. Este aumento de calcio intracelular provoca contracción localizada sostenida, contribuyendo a la patología miofibrilar y a la activación de proteasas, tales como la calpaína, que han sido implicadas en la patología de la distrofia muscular. Así, mediante la reducción de los niveles de calcio extracelular, los bisfosfonatos pueden aumentar la viabilidad de las células musculares.
Los aminobifosfonatos también puede afectar la apoptosis normal a través de varias vías. La traducción de pequeñas proteínas ligadoras de GTP (por ejemplo, Ras, Rho, Rab) es importante para su función en la regulación celular, y la inhibición de esta vía por los aminobisfosfonatos se ha demostrado que induce apoptosis. También pueden modificar la apoptosis inhibiendo la proteinquinasa C antiapoptótica y pro-proliferativa, suprimiendo el activador uPA del plasminógeno tipo uroquinasa, acumulando p21 y p27, y reduciendo el radio bcl-2/bax. Por lo tanto, es interesante especular que el efecto modificador de la enfermedad de la aminobifosfonatos en la DMD puede ser consecuencia de la inhibición de la actividad celular patológica, como por ejemplo la fibrosis. Esta posibilidad está apoyada en algún punto por un reciente estudio que demostró que los aminobifosfonatos inhiben la viabilidad de los fibroblastos in vitro. Sin embargo, la selectividad de este efecto para el tejido patológico debe aún ser demostrada.
La indicación para la prescripción de bifosfonatos en los pacientes con DMD en este estudio fue principalmente por su papel en la protección del hueso. El beneficio adicional en la expectativa de vida fue fortuito. Aunque los autores no pueden asignar un efecto causal de la combinación de los bifosfonatos y los esteroides sobre la expectativa de vida, la asociación es notable.
Los resultados de los autores representan las experiencias de una cohorte regional y reflejan la práctica regional. Los pacientes fueron seleccionados para recibir tratamiento con bifosfonatos en base a la disminución de la densidad ósea o la presencia de fracturas. Sigue siendo posible que hubiera un sesgo de selección no identificado en la elección de los pacientes para el tratamiento con bisfosfonatos que estuviera independientemente asociado con la mejora en la sobrevida. La demostración de un aparente efecto terapia-duración sólo es relevante si los bisfosfonatos son causales en la sobrevida prolongada de los pacientes.
Conclusiones
Este estudio cuasi-experimental tiene el potencial para descubrir importantes modificaciones en la evolución clínica de los pacientes con DMD. Los autores no estaban en conocimiento de ningún otro dato sobre el efecto de la terapia con bifosfonatos cuando se agregaron a los esteroides en el tratamiento de la DMD. La mejora en el curso clínico de la mayoría de los pacientes con DMD en los últimos 15 años ha sido atribuida a la introducción de los esteroides y a la ventilación mecánica temprana. Los datos de los autores sugieren que la adición de los bifosfonatos al régimen de esteroides en un paciente podría tener importantes efectos modificadores de enfermedad beneficiosos. Debido a que se trata de un estudio retrospectivo de una cohorte regional, se alienta a otros investigadores a analizar sus datos en otras poblaciones de pacientes. Estos resultados proporcionan la esperanza a las familias de que el tratamiento con bifosfonatos y los esteroides pueden alterar el curso de la DMD, mientras se esperan intervenciones más definitivas.
Comentario: La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad caracterizada por debilidad progresiva, llevando a incapacidad y a una expectativa de vida reducida, lo que afecta plenamente al paciente y a su familia. Los esteroides son aceptados como el único tratamiento beneficioso disponible en la actualidad para el manejo de la DMD. En este estudio, la terapia complementaria con bifosfonatos ha permitido una prolongación en la expectativa de vida en estos pacientes. Debido a su posible utilidad y a la posibilidad de mejorar la calidad de vida de estos niños, nuevos estudios serían necesarios para definir la utilidad de los bifosfonatos en el tratamiento de los pacientes con DMD.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol