El tratamiento tradicional de la misma consiste en fototerapia intensiva y exanguinotransfusión. La fototerapia reduce la bilirrubina a través de oxidación lumínica, mientras que la exanguinotransfusión elimina la bilirrubina y los anticuerpos hemolíticos y corrige la anemia. Sin embargo, la exanguinotransfusión es un procedimiento invasivo de alto riesgo asociado a una tasa significativa de efectos adversos. Aunque la tasa de mortalidad asociada con la exanguinotransfusión es en la actualidad < 0.3% en recién nacidos de término, las tasas de morbilidad pueden llegar al 24% e incluyen complicaciones relacionadas con el catéter, sepsis, trombocitopenia e hipocalcemia.
El tratamiento neonatal con inmunoglobulina intravenosa (IgIV) ha sido sugerido como una terapia alternativa a la exanguinotransfusión en la enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh. En muchos países occidentales, incluyendo los Países Bajos, la IgIV es ampliamente utilizada. Algunos estudios controlados aleatorios (ECA) pequeños informaron que la IgIV combinada con fototerapia reduce los niveles séricos de bilirrubina y la necesidad de exanguinotransfusión en neonatos con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh en comparación con la fototerapia sola. En estos estudios, el tratamiento con IgIV redujo la duración de la fototerapia y la duración de la hospitalización pero aumentó la necesidad de transfusiones compensatorias de glóbulos rojos.
Las recomendaciones para el uso rutinario de IgIV son controvertidas debido a diversas limitaciones metodológicas de los estudios. La revisión Cochrane sugirió en el 2002 que deberían esperarse los resultados de otros estudios de mayor calidad. La Academia Americana de Pediatría (AAP) recomendó en el 2004 el uso de IgIV (0.5-1 g/kg) para la enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh en los casos de fracaso de la fototerapia en base a los mismos datos limitados. Teniendo en cuenta estas recomendaciones conflictivas, sería urgentemente necesario un ECA bien diseñado para el uso de IgIV en esta patología. Los autores diseñaron este estudio clínico en base a la hipótesis de que la IgIV reduce la necesidad de exanguinotransfusión.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio prospectivo, randomizado, en un único centro, doble ciego, controlado por placebo. El Centro Médico de la Universidad de Leiden es el centro de referencia nacional para el manejo y tratamiento intrauterino de la aloinmunización por glóbulos rojos en los Países Bajos. Fueron elegibles para el estudio todos los recién nacidos de ≥ 35 semanas de gestación con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh, nacidos entre el 2006 y el 2010 y admitidos en la sala de Neonatología del Centro Médico de la Universidad de Leiden. Se definió a la enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh en base a (1) prueba de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos maternos con un resultado > al 50%, una prueba funcional validada para predecir hemólisis severa y comparable con un título de > 1:64 y (2) prueba de antiglobulina directa (Coombs directa) con resultados positivos causados por anticuerpos anti-Rh D o c en el feto/recién nacido de una madre Rh D o c negativa. Se excluyeron todos los recién nacidos con (1) asfixia perinatal (definida como un puntaje de Apgar a los 5 minutos de < 3 y/o pH arterial de sangre de cordón < 7), (2) enfermedad hemolítica distinta al Rh D o c, y (3) enfermedad hemolítica por Rh con presentación > 4 horas después del nacimiento.
Se obtuvo consentimiento informado de los padres antes del nacimiento. Después de la estratificación en 2 grupos (con y sin transfusión intrauterina [TIU]), los niños fueron asignados al nacer al grupo de tratamiento con IgIV (grupo IgIV) o al grupo control con placebo (grupo placebo) a través de una randomización controlada por el personal de farmacia. El método de asignación del tratamiento se basó en una secuencia aleatoria generada por computadora, con el mantenimiento del código de randomización a cargo del farmacéutico jefe. El tamaño del bloque de randomización fue de 4 en el grupo con TIU y 2 en el grupo sin TIU (debido a las menores proporciones esperadas de recién nacidos en el grupo sin TIU). La farmacia del hospital proveyó cajas de medicamentos idénticamente codificadas, y las soluciones para infusión se entregaron en frascos idénticamente numerados conteniendo ya sea IgIV o placebo. Para evitar la discrepancia entre 2 niños de una misma familia, en caso de gemelos se utilizó el mismo frasco para ambos niños. Los médicos, enfermeras y padres estuvieron cegados a la randomización y a la asignación.
En el grupo IgIV, los pacientes recibieron fototerapia intensiva convencional además de IgIV profiláctica en dosis única de 0.75 g/kg (administrada dentro de las 5 - 6 horas), comenzando dentro de las primeras 4 horas después del nacimiento. En el grupo placebo, los pacientes recibieron fototerapia intensiva convencional más una cantidad igual de glucosa al 5% en infusión intravenosa.
El producto IgIV utilizado en este estudio (Nanogam) fue tratado con un disolvente detergente para inactivar virus envueltos, y sometido a filtración a través de un filtro de 15 nm para eliminar virus sin envoltura, incluyendo al parvovirus B19. Este producto contiene > 95% de IgG monomérica y no presenta agregados.
Todos los niños con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh admitidos en la Unidad de Neonatología de los autores recibieron fototerapia intensiva directamente después del nacimiento con luz blanca con una intensidad de 12-20 µW/cm por nm, en combinación con luz azul a 30 µW/cm por nm. Durante la fototerapia, se administraron líquidos extra (10 ml/kg). La fototerapia y la exanguinotransfusión se realizaron según las últimas guías de la AAP.
Los criterios para exanguinotransfusión fueron: (1) bilirrubina sérica total con un valor superior a los umbrales de exanguinotransfusión y/o (2) aumento de la bilirrubina > 0.5 mg/dl por hora a pesar de la fototerapia intensiva y/o (3) síntomas clínicos de encefalopatía aguda por bilirrubina independientemente del nivel de la misma. Los criterios de exanguinotransfusión no se basaron en umbrales fijos de bilirrubina, sino que se obtuvieron a partir de los nomogramas de la AAP y variaron de acuerdo a la edad postnatal (horas/día) del recién nacido. La exanguinotransfusión se realizó con una transfusión de doble volumen (160 ml/kg) utilizando glóbulos rojos compatibles irradiados y leucodepletados.
Se registraron los siguientes datos obstétricos y neonatales: concentración de hemoglobina fetal y edad gestacional en la primera TIU, número de TIU, edad gestacional al nacer, peso al nacer, concentración de hemoglobina, recuento de reticulocitos y nivel de bilirrubina en sangre de cordón al nacer, máximo nivel de bilirrubina durante la internación, duración de la fototerapia y admisión (días), número de exanguinotransfusiones requeridas, número de transfusiones de glóbulos rojos compensatorias recibidas durante los primeros 3 meses de vida, y niveles de hemoglobina antes de la transfusión compensatoria. Los niveles de hemoglobina se midieron sistemáticamente todas las semanas hasta los 3 meses de edad. Después del alta del centro de los autores, las transfusiones complementarias se realizaron en los hospitales de referencia cuando los niveles de hemoglobina fueran < 8 o < 9.6 g/dl en presencia de síntomas clínicos de anemia (por ejemplo, letargo, trastornos de alimentación, necesidad de oxígeno, o retraso del crecimiento). Se administró ácido fólico (50 µg/día) por vía oral durante los primeros 3 meses de vida a todos los recién nacidos. Los datos sobre el número de transfusiones complementarias y los niveles de hemoglobina en neonatos (después del alta) fuera del centro médico de los autores se recolectaron por correspondencia a través de los pediatras locales o por contacto con el departamento de medicina transfusional.
El resultado primario fue la tasa de exanguinotransfusiones y el número de las mismas por recién nacido. Los resultados secundarios fueron la duración de la fototerapia y de la estadía hospitalaria, niveles máximos de bilirrubina sérica, y la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos complementarias en los primeros 3 meses de vida.
En base a la literatura disponible, se calculó el requerimiento de un mínimo de 40 niños en cada grupo de estudio para demostrar una reducción de cinco veces en la necesidad de exanguinotransfusión entre el grupo placebo y el grupo IgIV (30% vs 6%) con un significancia de 0.05 y un poder del 80% en el análisis de dos colas. La tasa esperada (30%) de exanguinotransfusión en el grupo placebo se derivó de la incidencia registrada de exanguinotransfusión en el servicio de los autores durante el período 2005-2006.La tasa esperada (6%) de exanguinotransfusión en el grupo IgIV se calculó a partir de los datos presentados en la literatura (Gottstein y Cooke). De acuerdo con el metaanálisis de Gottstein y Cooke, el uso de IgIV en neonatos con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh puede llevar a una reducción de cinco veces en la incidencia de exanguinotransfusión (riesgo relativo (RR): 0.21 [IC 95%: 0.10 – 0.45]).
Los datos se presentaron como medias y desvíos estándar (DE) o como medianas y rangos, según el caso. El análisis estadístico se realizó mediante la t test de Student y test de Mann-Whitney para variables continuas. Se utilizaron test de x2 y prueba exacta de Fisher para las variables categóricas, según corresponda. Un valor de p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
Un total de 121 niños con enfermedad hemolítica rhesus nacieron durante el período de estudio, de los cuales 41 (34%) fueron excluidos. Se incluyeron 80 pacientes en el estudio, 41 pacientes en el grupo IgIV y 39 en el grupo placebo. Se incluyó un par de gemelos en el grupo IgIV. Ambos niños recibieron IgIV del mismo frasco de acuerdo con el protocolo. Durante la infusión de la medicación en estudio, no se reportaron efectos adversos potenciales como hipotensión, taquicardia, o reacciones alérgicas. Las características basales de los 2 grupos de tratamiento fueron similares.
Resultado neonatal: fototerapia y exanguinotransfusión
Todos los neonatos fueron tratados con fototerapia intensiva directamente después del nacimiento. La media (DE) de días de fototerapia en los neonatos del grupo IgIV y del grupo placebo fue de 4.7 (1.8) y 5.1 (2.1), respectivamente (p =0.34). Se requirió por lo menos una exanguinotransfusión en el 17% (7 de 41) de los neonatos del grupo IgIV y en un 15% (6 de 39) en el grupo placebo (p=0.99). Las medianas del número de exanguinotransfusiones en el grupo IgIV y en el grupo placebo fueron de 0 (rango: 0-2) y 0 (rango: 0-2), respectivamente (p = 0.90). La mediana de tiempo desde el nacimiento hasta la exanguinotransfusión fue de 44 horas (rango: 9-60) en el grupo IgIV y 31 horas (rango: 22-66) en el grupo placebo. La IgIV o el placebo se administraron dentro de las primeras 4 horas después del nacimiento.
Los niveles medios máximos de bilirrubina al ingreso fueron similares en ambos grupos (14.8 +/- 4.7 vs. 14.1 +/- 4.9 mg/dl, respectivamente; p=0.52). Se observaron resultados similares para los resultados primarios y secundarios de los subgrupos de recién nacidos después de la estratificación por el tratamiento con TIU.
Un paciente incluido en el estudio desarrolló una sepsis por Bacillus cereus con abscesos cerebrales unos días después de una exanguinotransfusión realizada a través de un catéter venoso umbilical. Debido a esto efecto adverso grave, se abrió el código de randomización del paciente y se observó que el niño había recibido IgIV. Se realizaron subsecuentemente pruebas de esterilidad en los lotes de IgIV utilizados y se comprobó que eran estériles. Además, se realizaron y examinaron los cultivos de todos los productos de donantes de sangre utilizados para la TIU y la exanguinotransfusión y también fueron estériles. Por lo tanto, la causa de la infección permaneció poco clara y pudo haber estado relacionada con el cateterismo venoso umbilical y la exanguinotransfusión. La información detallada de este caso excepcional se puede encontrar en un reporte de caso.
Transfusiones compensatorias o complementarias
Los porcentajes de recién nacidos que requirieron una transfusión compensatoria en el grupo IgIV y en el grupo placebo fueron del 83% (34 de 41) y 87% (34 de 39), respectivamente (p = 0.76). La mediana del número de transfusiones complementarias por recién nacido en el grupo IgIV y en el grupo placebo fue de 2 (rango: 0-6) y 2 (rango: 0-6), respectivamente (p= 0.93). El nivel medio de hemoglobina y la mediana del número de días hasta la primera transfusión complementaria fueron similares en ambos grupos.
Discusión
En este ensayo clínico, los autores han demostrado que el tratamiento profiláctico con IgIV en los recién nacidos con enfermedad hemolítica por Rh no redujo la necesidad de exanguinotransfusión o las tasas de otros resultados neonatales adversos. Estos resultados no apoyan la recomendación de administrar IgIV en la enfermedad hemolítica por Rh, como se indica en las últimas guías de la AAP. Este estudio coincide con el análisis Cochrane en que no hay evidencia para recomendar el uso rutinario de IgIV.
En el pasado, varios estudios han sugerido un efecto positivo de la IgIV en la reducción de la tasa de hemólisis en la enfermedad por incompatibilidad Rh. Aunque el mecanismo exacto de acción de la IgIV no está claro, se ha reportado que la misma bloquea los receptores Fc de los macrófagos, resultando en una disminución de la eliminación de glóbulos rojos revestidos por anticuerpos anti-Rh de la circulación. La IgIV podría aumentar el catabolismo de la IgG, resultando en una vida media más corta de los anticuerpos (incluyendo los anticuerpos anti-Rh). Una tercera hipótesis es la presencia de anticuerpos anti-idiotipo en la IgIV neutralizantes de anticuerpos anti-Rh.
Los resultados de los autores están en contraste con la mayoría de las recomendaciones recientes de la AAP de utilizar 0.5 a 1 g/kg de IgIV en la enfermedad hemolítica por Rh en los casos de fracaso de la fototerapia. Estas directrices fueron publicadas en el 2004 en base a un número limitado de estudios controlados randomizados pequeños. Importantes limitaciones metodológicas obstaculizaron la interpretación de estos estudios, incluyendo el diseño subóptimo y una amplia gama de criterios de inclusión. La Colaboración Cochrane realizó una revisión de 3 estudios, incluyendo un total de 189 niños. Rubo y col. incluyeron en un ensayo clínico multicéntrico a 32 recién nacidos con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh. No se dieron detalles sobre TIU y edad gestacional. Varios años más tarde, Dagoglu y col. incluyeron en un ensayo clínico a 29 niños pretérmino y 12 recién nacidos de término. No se definieron los puntos de corte para prematurez ni los criterios para la transfusión de glóbulos rojos. En 1999, Alpay y col. incluyeron en su estudio a 116 niños, en su mayoría con incompatibilidad ABO (n=93), pero también a recién nacidos con enfermedad hemolítica rhesus (n=16) y con incompatibilidad ABO y Rh (n=7). Sin embargo, los resultados no fueron para cada grupo por separado. Ninguno de los estudios describió las guías para la realización de la fototerapia, y ninguno de ellos utilizó un placebo en el grupo control o describió un método de cegamiento de la intervención después de la asignación de grupos. De acuerdo con la revisión Cochrane, ninguno de los ensayos cumplió con los criterios para ser un estudio de alta calidad. El estudio de los autores es el primer estudio aleatorio bien diseñado, doble ciego y controlado con placebo sobre este tema.
En otros cuatro estudios, se incluyeron niños con incompatibilidad ABO. En general, en comparación con la inmunización Rh, la incompatibilidad ABO causa hemólisis menos grave y por lo tanto menor morbilidad neonatal. Por esta razón, se incluyeron en el presente estudio sólo los recién nacidos con enfermedad Rh. Estas importantes diferencias metodológicas entre el estudio de los autores y los anteriores pueden explicar la discordancia de resultados.
Varias otras explicaciones se pueden prever para explicar la falta de efecto de la IgIV en este estudio. Una posible explicación podría ser el inicio del tratamiento con fototerapia intensiva y profiláctica inmediatamente después del nacimiento, reduciendo así el riesgo de hiperbilirrubinemia severa. Además, la mayoría de los niños incluidos en este estudio fueron tratados con TIU. Por la TIU, los eritrocitos Rh-incompatibles del feto son reemplazados por las células del donante Rh-compatibles. Dependiendo del intervalo entre la última TIU y el parto, estas células del donante todavía están presentes después del nacimiento, lo que resulta en una hemólisis menos o más demorada. Sin embargo, varios grupos como el de los autores han demostrado que incluso después de la TIU, los neonatos con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh todavía requieren a menudo una exanguinotransfusión. En este estudio, la IgIV no fue eficaz ni en el grupo de TIU ni en el grupo sin TIU. Sin embargo, el número de pacientes incluidos en el subgrupo sin TIU (n=27) puede ser demasiado pequeño para sacar conclusiones firmes.
Recientemente, un grupo de investigación de Brasil finalizó un estudio controlado randomizado similar sobre IgIV para neonatos con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh y, de conformidad con los resultados de los autores, no se hallaron diferencias entre ambos grupos en la tasa de exanguinotransfusión. Es importante considerar que en este estudio de Brasil, la gran mayoría de los pacientes (n=80) no tenían tratamiento previo con TIU. Así, tanto el estudio de los autores como el del grupo de investigación de Brasil no pudieron demostrar ningún efecto de la IgIV en neonatos con enfermedad hemolítica rhesus, independientemente de si los niños fueron tratados con TIU. Se debería tener cuidado al interpretar estos resultados, en particular en los análisis de subgrupos, debido al número relativamente limitado de pacientes. Además, se debe tener precaución en la aplicación de los resultados de este estudio a todos los niños con isoinmunización-Rh. Podría haber un subgrupo de neonatos con isoinmunización-Rh con (inadecuado) retraso en el inicio de la fototerapia intensiva, para quienes la IgIV podría ser eficaz. Son necesarios más estudios para evaluar el efecto de la IgIV en este subgrupo específico de lactantes.
A pesar de que la IgIV es considerada un producto extremadamente seguro, los eventos adversos no pueden ser totalmente eliminados. Se han documentado efectos adversos raros pero serios, como enfermedades transmitidas por transfusión, anafilaxia, hipersensibilidad, trombosis, embolia pulmonar y falla renal. Recientemente, Figueras-Aloy y col. reportaron una mayor incidencia de enterocolitis necrotizante en los niños casi de término con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh tratados con IgIV en comparación con un grupo control sin IgIV. Los autores correctamente sugieren que sus resultados deben interpretarse con cautela dada la naturaleza retrospectiva del estudio. Si la ocurrencia de enterocolitis necrotizante estuvo relacionada con la administración de IgIV o el hecho de que los niños recibiendo IgIV estaban más enfermos que el grupo control no está claro. Sin embargo, ya que la posibilidad (aunque rara) de efectos adversos asociados con el uso de IgIV no se puede descartar, los autores sugieren manejar con cuidado el uso de IgIV en recién nacidos con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh. La IgIV es un producto sanguíneo preparado por la separación de la fracción γ-globulina del plasma de múltiples donantes. La fabricación de la IgIV, incluyendo el fraccionamiento y la filtración de virus, es un proceso muy intenso y costoso. Por lo tanto, el uso de IgIV para las indicaciones que no están confirmadas por estudios controlados randomizados bien diseñados debería ser restringido.
Conclusiones
El tratamiento profiláctico con IgIV (en una dosis de 0.75 g/kg) no redujo la necesidad de exanguinotransfusión o las tasas de otros resultados adversos neonatales. Los hallazgos de los autores no apoyan las recomendaciones actuales de la AAP para el uso de IgIV en recién nacidos con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh. En vista a la ausencia de efectos beneficiosos, el uso de IgIV para esta indicación debería ser desalentado.
Comentario: La enfermedad hemolítica neonatal por incompatibilidad Rh produce hiperbilirrubinemia severa que, de no ser controlada, puede llevar a daño cerebral secundario a kernicterus. El tratamiento habitual de esta patología consiste en la realización de fototerapia y eventualmente exanguinotransfusión, y las guías vigentes actualmente sugieren la posibilidad de utilizar inmunoglobulina endovenosa como tratamiento complementario para disminuir la tasa de procedimientos invasivos y de efectos adversos no deseables de la transfusión, práctica que aún no es de uso corriente en los servicios de neonatología. En el estudio de los autores no se observaron cambios significativos en la evolución de los pacientes que fueron tratados con inmunoglobulina endovenosa en relación a aquellos tratados con placebo. A la espera de nuevos estudios de alta calidad que justifiquen el uso de inmunoglobulina en esta enfermedad, la mejor medida a realizar consistiría en la prevención de la alloinmunización materna con el uso de gammaglobulina anti-D en aquellas Rh negativas con anticuerpos irregulares negativos, y en el tratamiento precoz de los neonatos con enfermedad hemolítica por incompatil
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol
