Desde su descubrimiento en 1930 por el doctor Frederic Mohs, la cirugía micrográfica de Mohs (MMS) ha sido efectiva en el tratamiento del cáncer de piel.  Numerosos estudios han probado la eficacia y seguridad de la MMS.  Es efectiva en varios tipos de tumores, comunes y raros.  Se han desarrollado nuevas técnicas en el procesamiento y tinción de tejidos.
Este artículo revisa las controversias de MMS, focalizándose en dos grandes aspectos: el tipo de tumores tratados con MMS y las técnicas de laboratorio involucradas en el procesamiento de los tejidos.

Tumores

La MMS ha sido establecida como el tratamiento de elección para varios cánceres de piel, más comúnmente para el carcinoma de células basales y de células escamosas (SCC).  La MMS ha sido utilizada para tratar una variedad de otros tipos de tumores comunes y no comunes.  La mayor controversia de MMS ha sido en el manejo de tumores agresivos.  Esta contribución focalizará en las controversias en el manejo de tres tumores: melanoma (fig 1), SCC, y carcinoma de células de Merkel (MCC).

 Melanoma

El manejo quirúrgico del melanoma siempre ha sido controversial. Se ha debatido la amplitud de los márgenes necesarios para la resección quirúrgica.  Se recomendaba originariamente un márgen de 5 cm, con poca evidencia que apoyaba esto.  Actualmente, las recomendaciones más comúnmente usadas para la extirpación amplia de melanoma derivan del Comité Americano de Cáncer y de la Academia Americana de Dermatología.  El uso de MMS para el tratamiento del melanoma no es un concepto nuevo.  En 1950, Frederic Mohs describió el uso de MMS para el tratamiento de melanoma usando la técnica de fijación de tejidos.  Posteriormente reportó el 62.5% de cura para el melanoma de la nariz usando ésta técnica.

En 1991 un estudio comparó la fiabilidad de las secciones congeladas, y en parafina en la evaluación de los márgenes quirúrgicos en 221 melanomas.  Las secciones congeladas tuvieron una sensibilidad del 100% y una especificidad del 90%.  Un estudio posterior encontró una sensibilidad del 59% y un 81% de especificidad para la fiabilidad de las secciones congeladas.

Las recomendaciones de MMS para melanoma afirman que los márgenes necesarios para sacar el tumor pueden variar, y que el usar un márgen fijo de remoción como se hace con una amplia escisión puede resultar en tumor persistente residual.  Usando MMS con cortes congelados, un estudio encontró a 5 años de sobrevida que el porcentaje de metástasis para 535 pacientes eran los mismos o mejores que los controles históricos tratados con la extirpación local amplia convencional.  El porcentaje local de recurrencia luego de MMS fue del 0.5%. 

Un márgen de 6 mm elimina el 83% de los melanomas, y el 97% de los pacientes se trataron exitosamente con márgenes de 1.2 cm.  El estudio incluyó a melanomas invasores e in situ.  El promedio de márgen necesario para eliminar el melanoma in situ fue 8.3 mm y para el melanoma invasor de 11.1 mm.  Los márgenes mayores de 6 mm eliminaron el 50% de los tumores in situ e invasores, y se necesitaron márgenes de 15 mm para eliminar el 95% de los tumores in situ.  Otro reporte documentó que el 20% de los melanomas in situ fueron removidos inadecuadamente con márgenes de 5 mm (tabla 1).

Tabla 1.  Estudios seleccionados del uso de la cirugía micrográfica de Mohs para el tratamiento de melanoma.

Muchos cirujanos recomiendan el uso de MMS para melanoma.  Otros piensan que la extirpación en etapas con cortes permanentes es más exacta y eficaz para el tratamiento del melanoma.  La técnica por etapas fue descripta primero en 1990, y ahora la literatura de cirugía dermatológica tiene varias modificaciones describiendo cortes permanentes procesados verticalmente, u horizontales.  A pesar de diferencias sutiles, éstas técnicas exponen el mismo concepto: extirpar tejidos usando la técnica de Mohs y procesar los cortes usando la fijación permanente en vez de la congelada.

Los cortes se interpretan por un patólogo, detecta tumor residual y transmite los resultados al cirujano.  Las recomendaciones para la técnica de extirpación en etapas afirma que es más exacta que la MMS estándar con la interpretación de secciones congeladas, particularmente con respecto a diferenciar melanoma residual e hiperplasia melanocítica atípica de la unión.  Además el artefacto de la congelación y otros problemas relacionados con el procesamiento de las muestras congeladas pueden hacer que la interpretación sea bastante difícil.  Se encontró una disminución estadísticamente significativa en el porcentaje de recurrencia para la extirpación por etapas de MMS  (7.3% vs 33%) en el tratamiento del melanoma léntigo maligno. 

Más recientemente, se ha descripto un modelo de preparación rápida de parafina en el tratamiento de melanoma usando MMS.  Este método usa la tecnología de microondas para crear secciones de parafina permanente en 2 horas.  La calidad de las secciones fue equivalente a las secciones permanentes convencionales de 24 horas y superior a las secciones congeladas teñidas con hematoxilina y eosina. 

Sin tener en cuenta el método usado para tratar melanoma, son críticas los cortes de alta calidad , ya sean permanentes o congelados.

Aunque la cirugía es el pilar del tratamiento del melanoma in situ, el tratamiento no quirúrgico ha ganado atención reciente por la habilidad potencial de tratar la enfermedad sin cirugía.  El agente que ha recibido más atención es el imiquimod, un modificador tópico de la respuesta inmune.  Se documentó un 93% de porcentaje de respuesta  (26 de 28) con la aplicación de imiquimod 1 vez al día por 3 meses en melanoma determinado por una biopsia luego del tratamiento.  El tiempo de seguimiento fue de 12 meses, aunque no se reportaron recurrencias, éste tiempo de seguimiento fue limitado.  Otro estudio reveló el porcentaje de aclaramiento de 86% (6 de 7 pacientes) a los 19.1 meses con el uso de imiquimod.  Otros estudios tienen falta de seguimiento a largo plazo.

Pocos estudios han examinado el área entera histológicamente luego del tratamiento para confirmar la ausencia de melanoma.  La mayoría de los estudios han usado sólo biopsias exploratorias.  Se ha reportado invasión y satelitosis del tumor luego del tratamiento de melanoma in situ con imiquimod tópico, sin embargo, la regresión completa del melanoma in situ e invasor fue documentada que persistió por 17 meses sin recurrencia.

Se ha estudiado el uso de imiquimod como terapia adyuvante antes de la extirpación. Con la aplicación de 5 veces por semana por 3 meses, 33 de 40 pacientes tuvieron una respuesta clínica completa.  Cuando se realizó la extirpación en etapas en 40 pacientes, 30 no tuvieron evidencia de enfermedad residual y 10 tuvieron evidencia de enfermedad residual.  Luego de la extirpación quirúrgica completa, ningún paciente tuvo recurrencia luego de una media de 18 meses.  Un paciente presentó enfermedad invasora luego de completar el tratamiento con imiquimod.

El imiquimod tópico es una molécula intrigante y puede ser útil como tratamiento adyuvante del melanoma in situ; sin embargo, no hay datos disponibles suficientes para apoyar su uso como terapia de primera línea para melanoma in situ.  Por el momento, su uso como agente de primera línea debería reservarse para aquellos tumores que no pueden tratarse quirúrgicamente por su gran tamaño o por comorbilidades del paciente.

Carcinoma de células escamosas

El MMS ha sido el tratamiento de elección para grandes tumores SCC en localizaciones críticas con histología agresiva.  Una importante controversia en el tratamiento del SCC es el tratamiento de tumores agresivos y el uso de terapia adyuvante.  El uso adyuvante de radioterapia postoperatoria (XRT) para tumores que exhiben invasión perineural es controversial. Se han realizado estudios limitados para evaluar el uso de XRT en SCC perineurales.  No hay ensayos clínicos aleatorizados que comparen pacientes que reciben o no XRT postoperatorio para SCC perineural.

Se realizó una revisión de la literatura en este aspecto para determinar que pacientes con invasión perineural deberían someterse a XRT.  La distinción se hizo entre la invasión perineural microscópica vista solo en el examen histológico y la invasión perineural extensa observada clínicamente, radiológicamente, o durante la cirugía.  Estudios anteriores del uso de XRT como terapia adyuvante consistieron casi todos en pacientes con invasión extensa perineural, y los porcentajes de control local variaban del 38% al 53%.  La alta sensibilidad para detectar invasión perineural hizo que la MMS sea el método preferido para el tratamiento inicial de este tumor.

Se condujo otro estudio retrospectivo para pacientes con SCC e invasión perineural microscópica que fueron tratados con MMS.  De estos, el 53% fueron tratados con XRT postoperatoria, y el porcentaje de recurrencia a los 5 años fue del 8%.  Los porcentajes de recurrencia para pacientes que recibieron XRT postoperatoria no fueron estratificados cuando se los comparó con aquellos que no recibieron XRT postoperatoria.  No se uso un protocolo estándar para realizar XRT postoperatoria; la decisión se realizó en cada caso por el cirujano acorde a los hallazgos clínicos y microscópicos.

El grupo Nacional de Trabajo de Cáncer (NCCN) estableció que debería considerarse la terapia adyuvante XRT en tratamiento de tumores si existiera evidencia de invasión perineural diseminada.  El uso de XRT adyuvante en carcinoma de células escamosas ha sido recomendado en tumores con diseminación linfática regional o perivascular, compromiso de grandes nervios o múltiples nervios, o cuando la invasión perineural involucra al foramen craneofacial.  Es probable que nunca exista un estudio controlado aleatorizado examinando el rol de la terapia adyuvante XRT en SCC, por lo que las decisiones clínicas seguirán basándose en una combinación de evidencia observacional y empírica.

Carcinoma de células de Merkel

El carcinoma de células de Merkel (MCC) es un tumor cutáneo agresivo con una incidencia en aumento.  La evidencia reciente apunta a un poliomavirus como agente etiológico potencial.  El tumor ha sido tratado tradicionalmente con extirpación amplia local, pero más recientemente se ha mencionado a la MMS como una alternativa.  Las decisiones de tratamiento son complicadas por la ausencia de un sistema de estadificación comúnmente aceptado.  Las controversias actuales son sobre el método quirúrgico y médico apropiado para el tratamiento de MCC, específicamente, la modalidad quirúrgica usada primariamente, la utilidad de la biopsia del ganglio centinela, y el uso adyuvante de XRT en el sitio del tumor primario.  La utilidad de MMS y el uso de XRT adyuvante en el tratamiento de MCC será el foco de esta sesión.

La extirpación local amplia con márgenes de 2 a 3 centímetros ha sido la tradicionalmente usada para el tratamiento inicial de MCC.  Algunos han sugerido agregar XRT alrededor del sitio primario en un esfuerzo para erradicar las metástasis en tránsito subclínicas.  Otros sugieren que el tumor clínico sólo debería tratarse con cirugía porque los márgenes amplios que abarcan la piel aparentemente sana son inefectivos en controlar los reservorios cercanos del tumor.  Desafortunadamente no hay estudios aleatorizados que comparen MMS y la extirpación local amplia.

MMS se ha transformado en una opción efectiva de tratamiento y ha mostrado ser tan eficaz como la extirpación local amplia en el tratamiento de MMS.  Los porcentajes locales de recurrencia son comparables entre los métodos, variando desde el 4% al 14% para extirpación local amplia y del 4% al 16% para MMS.

MMS afirma que MCC es un tumor contiguo y la mejor cura se obtiene usando un márgen histológico completo de control.  Una evaluación de 45 tumores tratados con MMS sóla o MMS seguido de radiación adyuvante encontró que el márgen quirúrgico medio necesario para eliminar el tumor era 16.7 mm.  Si se usaban márgenes de 2 y 3 cm, 25% y 12% de los tumores, respectivamente, habrían sido extirpados incompletamente.

El rol de la biopsia del ganglio centinela en MCC está mas allá del alcance de esta contribución; sin embargo al considerar la MMS versus extirpación local amplia, debe considerarse también el tiempo de procedimiento quirúrgico.  Si se va a realizar la biopsia del ganglio centinela y la conservación del tejido es de máxima prioridad, seria beneficioso realizar MMS luego que al paciente se le haya realizado la biopsia del ganglio centinela en vez de una extirpación quirúrgica amplia al momento de la cirugía.

El rol de la XRT adyuvante en el sitio primario de la cirugía luego de la remoción del tumor inicial es controversial.  No hay ensayos controlados grandes que evalúen el rol del tratamiento en reducir el riesgo de recurrencia local en pacientes con enfermedad localizada sóla.  La XRT sóla se ha usado exitosamente como tratamiento para MCC en personas que no son candidatos a la cirugía.  Un estudio comparó 20 pacientes que recibieron MMS más XRT postoperatoria y 25 pacientes que sólo recibieron MMS para MCC primario.  El grupo de MMS sóla tuvo una recurrencia del márgen y 3 metástasis en tránsito, mientras que MMS más XRT no tuvieron ninguna; sin embargo, éstas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Este estudio tuvo un número limitado de pacientes y puede ser que no tenga la suficiente potencia para detectar las diferencias.  Una de las dificultades con un tumor raro como el MCC es que sería difícil realizar un estudio grande para obtener el 80% de potencia. 

En la mayoría de los casos de enfermedad local, se ha sugerido omitir la XRT postoperatoria luego de la extirpación quirúrgica de tumores primarios menores de 2 cm.  Para tumores primarios mayores o tumores en los que no se puede obtener márgenes locales negativos, se recomienda el uso de XRT adyuvante.

Procesamiento de secciones congeladas e interpretación

Las secciones congeladas de laboratorio son cruciales para el éxito de MMS.  La transición de la técnica de tejidos fijados a la técnica de tejidos frescos en 1970 resultó en numerosos avances en el laboratorio para incrementar la eficiencia de MMS.  Hay opiniones divergentes sobre los mejores métodos de procesamientos de tejidos, tinción de tejidos, preparación de los mismos, e interpretación microscópica.  En este apartado se discutirán las controversias en el procesamiento de las muestras en el laboratorio de MMS.

Tinción de rutina

La hematoxilina y eosina (H&E) es la tinción mas comúnmente usada en preparaciones de cortes congelados en MMS.  Se ha recomendado el uso de azul de toluidina (T-blue) para proveer superior visualización de tumores específicos.  Aunque la mayoría de los cirujanos usan H&E como tinción primaria en el laboratorio, algunos usan exclusivamente T-blue.  El T-blue es una tinción metacromática que tiñe mucopolisacáridos del estroma de carcinoma de células basales de color magenta-rosado.  Un estudio piloto que compara H&E y T-blue en la tinción de carcinoma de células basales y SCC encontró que T-blue otorgaba mejor visualización de los cambios estromales asociados con la presencia del tumor, mientras que H&E tenia mejor visualización del detalle de células individuales.  El estudio concluyó que T-blue es mejor para la visualización de carcinoma de células basales mientras que H&E es mejor para visualización de SCC.

Una ventaja del T-blue es el menor tiempo requerido para la tinción.  Se ha descripto un método rápido para la tinción T-blue que requiere solo 2.5 minutos comparado con 9 minutos para H&E.  El uso de T-blue requiere solo un agente, mientras que H&E requiere dos agentes.  Un estudio de cirujanos que realizaron Mohs en el año 2002 encontró que el 83% de los cirujanos usan H&E exclusivamente, 11% usan H&E y T-blue, y el 6% usan T-blue exclusivamente.  Aunque la mayoría de los cirujanos usan H&E casi exclusivamente seria beneficioso la tinción con T-blue en carcinoma de células basales dificultosos.

Inmuno tinción

Actualmente la inmuno tinción de tejidos congelados para tumores comunes y no comunes se efectúa con mayor frecuencia.  La inmuno tinción rápida se utiliza en una variedad de tumores incluyendo Mart-1 para melanoma, CK-7 para enfermedad de Paget extramamaria, citoqueratina para SCC y carcinoma de células basales, y CD34 para dermatofibrosarcoma protuberans.  Las ventajas de las inmuno tinciones son que el cirujano puede identificar el tumor, que puede ser menos visible en cortes convencionales.  Por ejemplo un tumor perineural con inflamación será mejor visualizado con inmuno tinción.  La inmuno tinción puede ser más fácil de usar en cortes congelados comparados con los cortes fijados en parafina permanentes porque el pretratamiento es generalmente innecesario.

Las desventajas de la inmuno tinción incluyen el tiempo y el costo.  El tiempo de procesamiento adicional de inmuno tinción para los tejidos congelados varía de 20 minutos a una hora, dependiendo del protocolo utilizado.  Finalmente en algunos casos la interpretación de la inmuno tinción puede ser difícil y ocasionar confusión que conduce a resultados falsos positivos.  Cuando se determina si se debe agregar inmuno tinción a un laboratorio, se debe considerar si el incremento de sensibilidad y especificidad para un tipo de tumor específico justifica el tiempo y costo agregado.

Procesamiento del tejido e interpretación

Se utilizan varias variantes para procesar el grosor del tejido en el laboratorio MMS, el número ideal de cortes de tejido es controversial.  En un estudio de más de 500 cirujanos de Mohs, el 47% prefería cortar la primera etapa de Mohs en dos piezas, el 17% en tres piezas, 15% cuatro piezas y 8% en una pieza.  Los argumentos a favor del menor número de piezas incluye menor tiempo y costo e incremento de la agudeza cuando se mapea un tumor residual.  Los que prefieren mayor número de piezas dicen que la calidad es mejor porque se incrementa la posibilidad de obtener márgenes epidérmicos completos.

No hay consenso sobre el método óptimo de procesamiento de tejidos.  Las técnicas usadas comúnmente incluyen el extractor de calor, un microscopio, un bisturí, cryomold, fórceps, y prensador de tejido.  Existe una máquina que puede producir alta calidad de cortes congelados donde el tiempo de procesamiento disminuye y se incrementa la exactitud de obtener márgenes epidérmicos.  Esta máquina puede utilizarse en grandes piezas de tejido que normalmente se cortarían en múltiples piezas para lograr slides de alta calidad sin tener que dividir el tejido en piezas menores.  Aún para tejidos mayores de 2.5 cm se obtuvo márgenes epidérmicos en el 92% del tiempo usando esta máquina.

El uso de un microscopio de amplio campo puede ayudar a interpretar los grandes cortes producidos.  Este microscopio tiene la ventaja de una mejor visión que disminuye la fatiga ocular e incrementa la eficiencia y exactitud en la evaluación de grandes tumores.

¿Que aporta este artículo a la práctica dermatológica?

La cirugía micrográfica de Mohs ha evolucionado considerablemente desde su comienzo en 1930.  Existen diferentes puntos de vista con respecto a los tipos de tumores que pueden tratarse con MMS como así también los métodos ideales de procesamiento de tejidos en el laboratorio.  Esta contribución explora las controversias actuales de MMS.

Fig. 1 Foto clínica de un melanoma

 ♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello