Introducción

La corrección de los factores de riesgo cardiovascular es esencial para prevenir la enfermedad coronaria (EC); en este contexto, diversas organizaciones sostienen que los enfermos con diabetes (DBT) tienen un riesgo muy elevado de EC. Más aún, el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) establece que la DBT es un equivalente de riesgo cardiovascular. La DBT tipo 2 (DBT2) eleva considerablemente el riesgo cardiovascular; la EC es la principal causa de mortalidad en los enfermos con DBT2.

La American Diabetes Association y la American College of Cardiology Foundation establecen que las estatinas representan la primera línea de terapia para los pacientes con dislipidemia y otros factores de riesgo cardiovascular, como por ejemplo la DBT2. En estos enfermos, el valor deseado de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) es < 2.6 mmol/l (< 100 mg/dl) o aún más bajo, de < 1.8 mmol/ (< 70 mg/dl); en Europa se consideran valores similares: < 2.5 mmol/ o < 97 mg/dl, o mejor aún < 2.0 mmol/l o < 77 mg/dl.

Un metanálisis reciente de 14 trabajos de prevención primaria y secundaria reveló que las estatinas se asocian con una reducción significativa de los eventos cardiovasculares, independientemente de los niveles de LDLc antes del tratamiento. Por su parte, el beneficio sería similar al que se obtiene en los sujetos no diabéticos.

A pesar de los múltiples trabajos que demostraron los efectos favorables de las estatinas, los autores señalan que un porcentaje considerable de los enfermos europeos no recibe medicación hipolipemiante; más aún, en Italia las estatinas son particularmente subutilizadas en los enfermos diabéticos.

Una dosis moderada de estatinas puede no ser suficiente para lograr los objetivos deseados en términos de la reducción de los niveles de LDLc. Las disminuciones más notorias en esta fracción de lípidos suelen obtenerse con dosis altas de dichos fármacos, una estrategia que, sin embargo, no es aceptable para un porcentaje considerable de enfermos por los efectos adversos asociados.

De hecho, en algunos pacientes el riesgo de anormalidades hepáticas y de miopatía aumenta en relación con la dosis. Otro aspecto que debe considerarse en la terapia hipolipemiante es el equilibrio entre la síntesis y la absorción del colesterol. Se ha visto una variabilidad importante de un individuo a otro en la respuesta a las estatinas (que reducen la síntesis hepática del colesterol) y al ezetimibe (un agente que bloquea en forma selectiva la absorción intestinal de colesterol al unirse al receptor NPC1L1 [Niemann-Pick C1-Like 1]). La combinación de fármacos que modifican ambos procesos se asocia con una reducción más importante de los lípidos, respecto de cada agente utilizado en forma aislada.

Un trabajo reveló que la monoterapia con ezetimibe induce una reducción de los niveles de LDLc de aproximadamente un 18%; el fármaco también ejerce efectos beneficiosos sobre el colesterol total, la apolipoproteína B y los triglicéridos. Su perfil de seguridad, por lo general, es similar al del placebo. El tratamiento simultáneo con una estatina y ezetimibe se asocia con efectos hipolipemiantes complementarios, sin que se modifique el perfil de seguridad de cada uno los agentes. Diversos estudios han evaluado la eficacia de la combinación de una estatina más ezetimibe en los pacientes diabéticos, sin EC o con ésta. La administración simultánea de ambos fármacos permite que un porcentaje mayor de enfermos alcance las cifras deseadas de LDLc, en comparación con la duplicación de la dosis de la estatina. En el presente estudio, los autores compararon la eficacia, seguridad y tolerabilidad del ezetimibe administrado en simultáneo con 20 mg de simvastatina respecto del tratamiento con 40 mg de simvastatina durante 6 semanas, en pacientes de Italia con DBT2 y EC.

Métodos

El estudio de diseño multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, a doble ciego y controlado con placebo se llevó a cabo en 22 centros de Italia entre 2005 y 2007. Abarcó hombres y mujeres de 18 a 75 años con DBT2 (glucemia en ayunas igual o superior a 126 mg/dl) y niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) < 9%, de 12 meses de duración como mínimo, y EC documentada (angina estable con hallazgos compatibles con isquemia en la prueba de ejercicio; antecedente de infarto de miocardio o de un procedimiento de revascularización coronaria transluminal percutánea; enfermedad cerebrovascular aterotrombótica, angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q) o enfermedad vascular periférica sintomática. Los participantes habían recibido tratamiento estable con 20 mg diarios de simvastatina durante 6 semanas y presentaban una concentración de LDL > 2.6 mmol/l (100 mg/dl) a < 4.1 mmol/l (160 mg/dl). Los pacientes fueron asesorados para que cumplieran con una dieta especial destinada a reducir el colesterol y realizaran actividad física. También fue requisito que los enfermos presentaron una concentración de triglicéridos < 3.99 mmol/l (350 mg/dl), enzimas hepáticas y creatina fosfoquinasa (CK) menos del 50% por encima del límite superior de normalidad, y que no tuvieran indicios de enfermedad hepática activa ni trastornos hematológicos o en los restantes parámetros de laboratorio.

Se excluyeron los enfermos con insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV, con arritmias no controladas, con infarto de miocardio en los 3 meses previos a la aleatorización, con insuficiencia coronaria aguda, con cirugía de revascularización coronaria con injerto, con angioplastia o enfermedad vascular periférica grave, entre otros criterios de exclusión.

Los participantes continuaron el tratamiento con 20 mg diarios de simvastatina y fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con ezetimibe en dosis de 10 mg/día más 20 mg de simvastatina placebo (grupo de E/S20) o a ezetimibe placebo más 40 mg de simvastatina (grupo de S40) durante 6 semanas.

El parámetro primario de análisis fue la modificación en los niveles de LDLc desde el inicio hasta el final del estudio, después de 6 semanas de tratamiento. El porcentaje de enfermos que alcanzaron los valores deseados de LDLc (< 2.6 mmol/l, 100 mg/dl) y el porcentaje de cambio en los niveles de colesterol total, colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y triglicéridos fueron variables secundarias de evaluación.
En cada visita se registraron los efectos adversos. Se efectuaron estudios bioquímicos de rutina en un laboratorio centralizado.

La variable primaria de análisis y los parámetros secundarios se valoraron en la población con intención de tratar (PIT). El análisis estadístico se realizó con pruebas ANOVA. Se realizaron modelos de regresión logística con la inclusión del tratamiento, del LDLc basal, de la edad y de la concentración de hemoglobina glucosilada como variables predictivas de éxito (LDLc < 2.6 mmol/l). La incidencia de efectos adversos se comparó entre los grupos con la prueba de Fisher y con corrección Yates según el caso.

Resultados

Se reclutaron 162 pacientes; 51 fueron aleatorizados a S40 y 42, a E/S20. Seis enfermos interrumpieron la investigación después de la aleatorización: 4 en el grupo de E/S20 y dos en el grupo de S40.

La edad promedio de los participantes fue de 65 años en el grupo de E/S20 y de 64 años en el grupo de S40. Todos los enfermos eran caucásicos y la mayoría, de sexo masculino (57% y 76%, en igual orden; p = 0.078). Las características demográficas, los antecedentes clínicos, los factores de riesgo cardiovascular y los valores basales fueron semejantes en los dos grupos. Las excepciones fueron la concentración de aspartato aminotransferasa (AST; p = 0.001), de alanino aminotransferasa (ALT; p = 0.002) y de CK (p = 0.002), significativamente más altas en los pacientes asignados al grupo de S40 en comparación con los enfermos del grupo de E/S20.
La concentración promedio de LDLc en la PIT fue de 3.28 mmol/l en el grupo de E/S20 y de 3.24 mmol/l en el grupo de S40. Al inicio, el 60% de los enfermos asignados a E/S20 y el 54% de los tratados con S40 tenían enfermedad cardíaca isquémica.

En comparación con la duplicación de la dosis de simvastatina a 40 mg/día, el tratamiento con E/S20 se asoció con una reducción significativamente mayor de los niveles de LDLc después de las 6 semanas de tratamiento (-32.2% respecto de -20.8%; p < 0.01). Asimismo, el porcentaje de enfermos que lograron las cifras deseadas de LDLc (< 2.6 mmol/ o < 100 mg/dl) a las 6 semanas fue mayor en el grupo de E/S20 (78%) que en el grupo de S40 (60%); sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa (odds ratio [OR] de 2.81; p = 0.052).

El efecto estimado del tratamiento dependió de los niveles basales de LDLc (p = 0.010) pero no de la edad ni de la concentración de HbA1c al inicio del estudio. La reducción de los niveles de colesterol total (en porcentaje) fue significativamente mayor después de 6 semanas de tratamiento con E/S20 respecto de la terapia con S40 (-20.6% y - 13.2%; p < 0.01). Las modificaciones en el HDLc fueron similares entre los grupos (0.85% en el grupo de E/S20 y 0.80% en el grupo de S40). Lo mismo ocurrió con los triglicéridos (-8.5% en el grupo de E/S20 y -1.8% en el grupo de S40).

La frecuencia de efectos adversos fue similar en los dos grupos (p = 0.507); sólo un enfermo del grupo de E/S20 y dos del grupo de S40 interrumpieron el protocolo en forma prematura por efectos adversos.
No se observaron diferencias entre los grupos en el número o la incidencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento: 7.5% en el grupo de E/S20 y 6% en el grupo de S40 (p = 1.0). Un paciente presentó una fractura ósea que no se asoció con el tratamiento. No se registraron aumentos relevantes de las concentraciones de ALT, AST o CK. No se observaron cambios clínicamente significativos en la concentración de glucosa en plasma o de HbA1c en los grupos.

Discusión

Los hallazgos de la presente investigación indican que en los pacientes con hipercolesterolemia primaria, con DBT2, EC y niveles de LDLc superiores a 2.6 mmol/l o a 100 mg/dl a pesar de la terapia con 20 mg diarios de simvastatina, la combinación de 10 mg de ezetimibe más 20 mg diarios de simvastatina se asocia con reducciones significativamente mayores de los valores de LDLc y de colesterol total en comparación con la duplicación de la dosis de simvastatina a 40 mg/día. Además, una cantidad significativamente mayor de enfermos asignados a la terapia combinada logró las cifras del LDLc establecidas por el NCEP ATP III. La combinación de ezetimibe más simvastatina se asoció con una probabilidad casi 3 veces más alta de lograr los valores deseados de LDLc, beneficio que fue independiente de la edad y de la concentración basal de HbA1c. Los dos esquemas de terapia se toleraron bien.

Llamativamente, la reducción de los niveles de LDLc que se observó con la duplicación de la dosis de simvastatina fue mayor que la que se registró en estudios previos con un diseño similar, en los cuales se encontró una reducción inferior al 10%. Sin duda, los trabajos con muestras más amplias de pacientes serán de gran utilidad para comprender mejor estos efectos.

Diversas investigaciones previas en pacientes con EC o con DBT sugieren que el abordaje farmacológico complementario –destinado a controlar la síntesis y la absorción del colesterol– es más eficaz que cada uno de los esquemas por separado, especialmente en los enfermos que no alcanzan los objetivos esperados con el tratamiento con estatinas. Posiblemente, la disminución de la absorción del colesterol que se logra con el ezetimibe y la menor síntesis en respuesta a una estatina sería una estrategia práctica para lograr reducciones más importantes de los valores de LDLc, una situación particularmente ventajosa en los enfermos con DBT2 quienes presentan niveles más altos del NPC1L1 y una mayor absorción intestinal del colesterol biliar y del colesterol recientemente sintetizado.

En el presente trabajo, los dos esquemas de tratamiento se asociaron con el mismo perfil de seguridad y tolerabilidad; a pesar de que los niveles basales de las enzimas hepáticas y de la CK fueron mayores en el grupo asignado a la simvastatina en dosis superiores, no se registraron aumentos enzimáticos relevantes en relación con el tratamiento. Ninguno de los dos esquemas se acompañó de manifestaciones de miopatía o rabdomiólisis.

Conclusión

Los resultados del presente trabajo demuestran que la administración de ezetimibe y de simvastatina es superior a la duplicación de la dosis de simvastatina en términos de la reducción de los niveles de LDLc, en los sujetos con hiperlipidemia, DBT2 y EC. La terapia combinada se toleró muy bien.