Desarrollo

La psoriasis es una enfermedad común de la piel, crónica, recurrente, genéticamente determinada que afecta el 2-3% de la población mundial. El tratamiento de la enfermedad puede ser frustrante para el paciente y para el dermatólogo.  La severidad de la psoriasis se evalúa tradicionalmente por la determinación objetiva de la extensión de la superficie corporal involucrada.  Actualmente, se pone énfasis en definir la severidad  en base al deterioro de la calidad de vida resultado de la enfermedad.

La monoterapia con agentes sistémicos puede ser insuficientemente efectiva o producir varios efectos adversos.  En esos casos, pueden utilizarse estrategias de tratamiento combinadas, rotacionales o secuenciales para mejores resultados.  Desde 1988, la fototerapia ultravioleta de banda angosta B (NBUVB) mostró eficacia en el tratamiento de la psoriasis y representa la fototerapia UVB más efectiva para psoriasis.  Se ha utilizado en combinación con una variedad de terapias tópicas y sistémicas.  Existen 2 estudios en la literatura que han combinado metotrexato y UVB y encontraron que es una combinación capaz de mejorar la psoriasis en forma significativa en menos tiempo con una menor dosis acumulada de UVB.  Este estudio se realizó para evaluar la utilidad de metotrexate/NBUVB combinados en el tratamiento de psoriasis moderada a severa en la población de la India.

Materiales y métodos

Fue en estudio prospectivo, aleatorizado, ciego para el paciente.  En el escreening se incluyeron 348 pacientes entre enero y septiembre del 2007.  Se aleatorizaron 40 pacientes con psoriasis en placas crónica y se dividieron en 2 grupos A y B con 20 pacientes cada uno.

Se incluyeron pacientes con psoriasis en placas con más del 10% de la superficie corporal afectada.  Se excluyeron pacientes embarazadas o en lactancia, menores de 18 años y mayores de 60 años, con enfermedades hepáticas, renales o hematológicas severas, inmunosupresión, diabetes mellitus, obesidad (BMI mayor a 30 kg/m²) y abuso de alcohol.  Los pacientes tenían que suspender sus tratamientos tópicos 2 semanas antes y tratamientos sistémicos 4 semanas antes del estudio.  Se realizó hemograma completo, tests de función hepática y renal, radiografía de tórax previo al inicio de la terapia.  El hemograma completo se repetía cada semana las primeras 2 semanas y luego 1 vez cada 4 semanas, y la química sanguínea cada 4 semanas en los pacientes en tratamiento.

Los pacientes del grupo A recibían metotrexate oral  en dosis 0.5 mg/kg 1 vez por semana con un máximo de 30 mg/semana y UVB de banda angosta, mientras que los pacientes del grupo B recibían placebo y UVB de banda angosta.  Se administraba ácido fólico a todos los pacientes 1 día previo y un día posterior luego de recibir la medicación oral.  La fototerapia con UVB de banda angosta se comenzó al día siguiente de la administración de la medicación oral 3 veces por semana en días consecutivos.  Se iniciaba con una dosis de 280 mJ/cm², luego se incrementaba en un 20% si no se desarrollaban reacciones por el tratamiento anterior, 10% si ocurrían reacciones mínimas, y 0% si el eritema duraba más de 24 hs.  Por omisión de cualquier visita la dosis se disminuía un 10%.  Los incrementos de dosis de UVB de banda angosta se continuaban (max 1200 mJ/cm²) hasta lograr un PASI 75 luego que metotrexate /placebo y fototerapia con UVB de banda angosta se discontinuaban.

Evaluación

La medida del resultado primario era la reducción del PASI.  Cada paciente se seguía cada 2 semanas y se les realizaba el PASI hasta que alcanzara más del 75% de reducción o hasta los 6 meses.  Luego se los seguía cada 4 semanas por 12 semanas.

Resultados

De los 40 pacientes, 29 completaron el estudio.  Treinta y siete pacientes completaron el periodo de tratamiento-19 en el grupo A y 18 en el grupo B.  Tres pacientes suspendieron por exacerbación de la enfermedad.  Cuatro pacientes en el grupo B fueron asignados a recibir una terapia alternativa ya que no habían logrado una mejoría marcada.  Se perdieron 4 pacientes en el seguimiento-3 en el grupo A y uno en el grupo B.  Ambos grupos eran similares en términos de sus características basales (tabla 1).

 Tabla 1.  Características basales de la población en estudio.  

Mejoría clínica

La dosis media de metotrexate recibida en los pacientes del grupo A fue 196 +-80.89 mg (90-405 mg).  El número medio de sesiones de UVB de banda angosta a los que los pacientes resultaron expuestos fueron 17.05+-6.71 (9-35) en el grupo A y 34.05 +-16.92 (16-67) en el grupo B.  La dosis media de UVB de banda angosta en el grupo A fue 8.86 +-5.40 J/cm² (3.34-20.84) comparado con 24.45 +-18.18 J/cm²  en el grupo B (tabla 2).

Tabla 2.  Respuesta al tratamiento.

Se logró un PASI 75 en 19/19 pacientes del grupo A y 14/18 pacientes del grupo B.  La dosis media total acumulada de metotrexate recibida por los pacientes en el grupo A fue 200+-81.05 mg (90-405).  La media del número de semanas requeridas para lograr un PASI 75 fue 7.57+-3.09 semanas (4-16) en el grupo A y 11.42 +- 4.98 semanas (6-20) en el grupo B.  La media del número de sesiones de UVB de banda angosta fueron 17.47 +-6.62 (10-35) en el grupo A y 35.72+-17.05 (16-67) en el grupo B.  La dosis media de UVB de banda angosta para lograr PASI 75 era 9.14+-5.39 J/cm²  (3.34-20.84) en el grupo A comparado con 25.99+-18.55 J/cm²  en el grupo B (tabla 2).  Cuando la disminución del PASI se analizaba entre los 2 grupos a la semana 6, 8, 10 y 12 había una diferencia significativa en reducción de PASI a la semana 6 y 12 a favor del grupo A.  El PASI 75 se logró en más del 50% de los pacientes en el grupo A a las 6 semanas de tratamiento comparado con 10 semanas de tratamiento en el grupo B.

Correlación entre la duración de la enfermedad, severidad de la enfermedad (basada en el PASI) y respuesta al tratamiento.

Como la duración media de la enfermedad en la cohorte era de 9.57+-7.72 años, los autores dividieron los grupos en 2 subgrupos.  Subgrupo 1 con duración de la enfermedad de 10 años y subgrupo 2 + de 10 años.  En el subgrupo 1 hubo una diferencia estadísticamente significativa en términos del número de semanas requeridas para el tratamiento (7.33+-2.58 va 11.75+-5.17), dosis acumulada de UVB de banda angosta (8.55+- 5.27 vs 20.48+- 12.14) y del total de números de UVB de banda angosta (16.46+-5.95 vs 29.12+- 11.95) requeridas para lograr PASI 75 a favor del grupo A.  En el subgrupo 2, la diferencia en el número de semanas requeridas (7.60+-4.77 vs 14.67+-7.87) dosis acumulada de UVB de banda angosta (9.79+-6.30 vs 27.10+-21.40) y número de sesiones requeridas para lograr PASI 75 (18.80+-9.23 vs 37.33+-19.35) fueron estadísticamente significativas (tabla 3).

Tabla 3.  Duración de la enfermedad basada en el análisis estratificado de parámetros de respuesta al tratamiento en los 2 grupos de estudio.

Para analizar las respuestas al tratamiento acorde a la severidad de la enfermedad los pacientes en ambos grupos se subdividían en 2 subgrupos 1 y 2, con un PASI basal menor o igual a 15 y PASI mayor o igual a 15 respectivamente.  En el subgrupo 1 hubo una diferencia estadísticamente significativa en los parámetros que predicen la respuesta al tratamiento a favor del grupo metotrexato/UVB de banda angosta.  En el subgrupo 2, a pesar de la gran diferencia en el número de semanas de tratamiento (8.44+-3.97 vs 15.20 +-8.07) y la dosis acumulada de UVB de banda angosta (10.78+-6.78 J/cm² vs 25.77+-22.92 J/cm2) requerida para lograr PASI 75 entre los 2 grupos, la diferencia no alcanzó significación estadística.  Sin embargo, la diferencia en el número de exposiciones de UVB de banda angosta requeridas para lograr marcada mejoría fue estadísticamente significativa (19.44+-8.36 vs 37.20+-17.25) a favor del grupo A (tabla 4).  Siete (35%) pacientes en el grupo A y 12 (60%) pacientes en el grupo B experimentaron efectos adversos, el efecto adverso más comúnmente observado fue el incremento del prurito (42.5%) luego de la fototerapia.  Dos (10%) de los pacientes del grupo A y 5 (25%) del grupo B experimentaron incremento del eritema, dos de los cuáles presentaron fisuras.  Se reportaron nauseas en 3 de los pacientes del grupo A.  De los 29 pacientes que se siguieron por 3 meses, 4 del grupo A y 5 del grupo B recayeron durante el periodo de seguimiento.  El tiempo medio de recaída en el grupo A y B fue 7.0+-2.0 semanas (4-8) y 7.20+-4.38 semanas (4-12) respectivamente.

Tabla 4.  Severidad de la enfermedad basada en el análisis estratificado de parámetros de respuesta al tratamiento en los 2 grupos de estudio.

El metotrexate se ha utilizado por más de 5 décadas como monoterapia en combinación con otros agentes en el tratamiento de psoriasis.  En el campo de la fototerapia la introducción de UVB de banda angosta ha probado ser efectiva y segura.  La ventaja de las 2 combinaciones podría resultar en un aclaramiento de las lesiones más rápido por una acción sinérgica.  Ambos metotrexate y UVB de banda angosta tienen una acción anti-mitótica y antiproliferativa en linfocitos T infiltrantes.  Ambos tienen propiedades anti-inflamatorias significativas.

El metotrexate conduce a reducción de la escama e infiltración de las lesiones, permitiendo una penetración más profunda del UVB de banda angosta en la dermis con mayor efectividad en deplecionar los linfocitos T dérmicos.  En este estudio hubo una diferencia significativa en el número de pacientes que lograron mejoría marcada entre los dos grupos a favor del grupo metotrexate/UVB de banda angosta.  También se encontró diferencia en el tiempo requerido para lograr mejoría.

La comparación de los resultados con metotrexate/PUVA mostró que la combinación UVB de banda angosta podría tener una eficacia comparable a la vista con metotrexate/PUVA.  Se estima que el riesgo de carcinogénesis por fototerapia sería mucho menor con UVB de banda angosta que con PUVA.  Hasta el presente, el metotrexate y el UVB de banda angosta no han sido relacionados directamente con el incremento de la incidencia de malignidades cutáneas y no cutáneas.  El agregado de metotrexato reduce significativamente la dosis total acumulada de UVB de banda angosta y el número de exposiciones requeridas para lograr mejoría marcada.

Esto reduciría el riesgo de malignidad asociado a UVB de banda angosta, si lo hubiera.  Sin embargo se necesitan estudios a largo plazo para probar o refutar el riesgo de incremento de cánceres de piel no melanoma con metotrexate/UVB de banda angosta.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?

Los autores concluyen que la combinación de fototerapia UVB de banda angosta es un tratamiento útil y efectivo para la psoriasis en placas y conduce a una marcada mejoría en lesiones de psoriasis en menos semanas de tratamiento al compararlo con UVB de banda angosta como monoterapia.  En la era de los biológicos, metotrexate/UVB de banda angosta ofrece una opción terapéutica clínicamente beneficiosa y más barata.

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello