Introducción

La forma por la cual aumentos moderados de la bilirrubina total en suero (desde aquí en adelante “bilirrubina”) causa daño cerebral en recién nacidos pretérminos continua siendo controversial. Algunos estudios realizados en lactantes pretérminos sugieren que niveles de bilirrubina de 5 mg/dl o incluso menores pueden causar alteraciones del neurodesarrollo. Por otro lado, aumentos moderados de bilirrubina no tendrían ningún efecto neurotóxico, incluso sostienen que el efecto antioxidante de la bilirrubina podría ser beneficioso y disminuir la mortalidad en estos pacientes.

La luminoterapia se la considera un tratamiento eficaz y seguro para disminuir la bilirrubina sérica. Sin embargo, los autores afirman que solo en 1970 se realizó un estudio a gran escala, randomizado, con recién nacidos tratados con luminoterapia. En este trabajo, no se demostraron efectos beneficiosos de la luminoterapia sobre el neurodesarrollo, incluso este estudio determinó que podría aumentar el riesgo de muerte, aunque obviamente, los datos no eran concluyentes. Posteriormente a este estudio se reportaron y publicaron numerosos estudios sobre tratamiento con luminoterapia, todos con resultados inciertos en cuanto a beneficio y seguridad del mismo.

En este artículo, los autores presentan un estudio randomizado multicéntrico comparando los efectos de la luminoterapia agresiva vs. luminoterapia convencional para el tratamiento de recién nacidos pretérminos de bajo peso extremo evaluando la incidencia de muerte y compromiso neurológico en ambos grupos. 

Método

Formaron parte del estudio el Comité Internacional de Revisión Institucional (Institutional Review Boards International) y los 16 centros de la Red Neonatal de Investigación (Neonatal Research Network). Todos los centros aprobaron el estudio y en todos los casos se obtuvo consentimiento informado firmado de cada padre o tutor del paciente.

Población

Se incluyeron neonatos con un peso de nacimiento entre 501 a 1000 gramos que tuvieran de 12 a 36 horas de vida. Se excluyeron pacientes en condición terminal (definida como pH<6,8 o bradicardia persistente con hipoxemia > a 2 horas), pacientes que hubieran recibido luminoterapia previa, infecciones congénitas no bacterianas, y cualquier imposibilidad de realizar el seguimiento.

Reclutamiento y tratamiento

Los pacientes fueron estratificados en dos grupos según el peso de nacimiento (501 a 750 g y 751 a 1000 g) y el centro al que pertenecían, y fueron randomizados para recibir el tratamiento según sistema informático. El protocolo estipulaba el uso de luminoterapia durante los 14 días desde el nacimiento. En ambos grupos el tratamiento duró al menos 24 horas seguidas luego de ser comenzada o recomenzada.

Para lactantes del grupo de luminoterapia agresiva el tratamiento se inició con niveles de bilirrubina de 5 mg/dl (punto de corte). En lactantes de 501 a 750 g el tratamiento se continuó o recomenzó cada vez que la bilirrubina superara los 5 mg/dl. Para los lactantes de 751 a 1000 g el tratamiento se continuó o recomenzó cada vez que la bilirrubina superara los 5 mg/dl hasta los primeros 7 días, luego se tomó 7 mg/dl como punto de corte.

Lactantes del grupo de luminoterapia convencional, el tratamiento se inició, continuó o recomenzó con niveles de bilirrubina superiores a 8 mg/dl en lactantes de 501 a 750 g y niveles superiores a 10 mg/dl en lactantes de 751 a 1000 g.

Se midió bilirrubina basal a todos los lactantes a las 4 horas de nacimiento. La medición de bilirrubina se realizó al menos una vez al día durante los primeros 7 días.

Según protocolos de tratamiento, el nivel de radiación usado fue de 15 a 40 µW por centímetro cuadrado, medido por personal de la investigación y enfermería. Se indicó exanguinotransfusión a pacientes con bilirrubina superior a 13 mg/dl en el grupo 501 a 750 g y bilirrubina superior a 15 mg/dl en el grupo de 751 a 1000 g.

Evaluaciones

Todos los datos fueron recogidos en forma estandarizada por enfermeras que formaban parte de la investigación. Las evaluaciones realizadas a los 18 y 22 meses estuvieron a cargo de neurólogos previamente entrenados para evaluación específica del neurodesarrollo.

La medida de resultado primario fue muerte o compromiso neurológico tomado entre los 18 y 22 meses. Se definió compromiso neurológico aquellos pacientes con ceguera, hipoacusia, parálisis cerebral moderada a severa, o score menor a 70 en el Índice de Desarrollo Psicomotor de Bayley. En un análisis post hoc de los resultados se considero un score menor de 50 como indicador de compromiso neurológico profundo.

Análisis estadístico

Se estimó como significativa una diferencia de al menos 7 puntos en el porcentaje de la medida de resultado en cada grupo. Para detectar esta diferencia con un error alfa de 0,05 y una potencia de 0,80 se planeó estudiar 1976 neonatos. Se realizó análisis por intención de tratamiento. El denominador usado para calcular la tasa correspondiente a cada medida de resultado fue el número de neonatos sobre los que se midió la medida de resultado. Se ajustó la medida de resultado por género, etnia, lugar de nacimiento.

Resultados

Entre el 2002 de septiembre y el 2005 de abril se reclutaron 1974 de 2873 lactantes. Ambos grupos, luminoterapia agresiva y luminoterapia convencional fueron similares.

Como era esperable, ambos grupos difirieron significativamente en el pico promedio de bilirrubina.

Solo 1 paciente de 990 del grupo de luminoterapia agresiva y 215 de 984 del grupo conservador no recibieron tratamiento.

Se necesitó luminoterapia intensiva en 3 lactantes del grupo de luminoterapia agresiva y en 13 del tratamiento conservador, de los cuales 2 y 3 respectivamente además recibieron exanguinotransfusión.

Resultados a los 18 y 22 meses

Se determinó la medida de resultado primaria en 1804 neonatos (91%). La tasa de neonatos con alguna de las medidas de resultado primarias fue de 52% en el grupo de luminoterapia agresiva y del 55% en el grupo de luminoterapia convencional, diferencia no significativa.

La tasa de mortalidad fue de 24% en el grupo de luminoterpia agresiva y del 23% en el grupo de luminoterapia convencional. Las tasas de compromiso del neurodesarrollo fueron del 26% y 30% respectivamente.

La diferencias encontradas no fueron significativas, aún cunado se realizaron ajustes por displasia broncopulmonar y género, la combinación de mortalidad y compromiso neurológico tampoco mostró diferencias significativas.

Relación bilirrubina sérica y medidas de resultados

El promedio de bilirrubina sérica durante los primeros 14 días de vida fue de 5,4 ± 1,6 mg/dl en pacientes con compromiso neurológico y de 5,4 ± 1,5 en pacientes sin compromiso neurológico. Sin embargo, el pico promedio de bilirrubina varió de 8,6 ± 2,3 mg/dl a 8,3 ± 2,3 mg/dl respectivamente, P = 0,02. El nivel promedio de bilirrubina en pacientes con hipoacusia fue de 6,5 ± 1,7 mg/dl vs. 5,4 ± 1,5 mg/dl en pacientes con audición normal P < 0,001. De la misma manera el pico promedio de bilirrubina fue superior en pacientes con hipoacusia 10,5 ± 2,3 vs. 8,4 ± 2,3 P < 0,001. 

Discusión

La decisión de utilizar luminoterapia agresiva o luminoterapia convencional en neonatos de bajo peso extremo se ha basado en estudios observacionales. En este estudio multicéntrico los autores no encontraron diferencias en las tasas de mortalidad y compromiso del neurodesarrollo evaluadas entre los 18 y 22 meses de edad corregida, luego de haber randomizado a los pacientes hacia uno u otro tratamiento.

Sin embargo, el grupo de luminoterapia agresiva presentó una menor tasa de compromiso neurológico cuando se consideró en forma aislada el compromiso auditivo.

En el análisis estratificado según el peso de nacimiento tampoco se encontró diferencias significativas en la tasa de mortalidad. Sin embargo, dada la potencia establecida en el estudio, la muestra podría no ser suficiente para asegurar la seguridad del tratamiento con luminoterapia agresiva.

En un estudio previo sobre mortalidad en pacientes con hiperbilirrubinemia con y sin tratamiento, el riesgo relativo de mortalidad en pacientes con luminoterapia fue de 1,49  IC95% 0,93-2,40 en pacientes con bajo peso extremo y de 1,32 IC95% 0,96-1,82 en pacientes de bajo peso. La menor tasa de mortalidad en el grupo no tratado podría ser consecuencia del efecto antioxidante de la bilirrubina, y en consecuencia menor lesión celular. Este efecto podría ser aún mayor en los más pequeños.

La reducción en los niveles de bilirrubina probablemente sea el mecanismo por el cual el tratamiento con luminoterapia disminuye el compromiso neurológico. Sin embargo, se necesita un seguimiento mas prolongado de estos pacientes y la evaluación de otras medidas de resultados tales como inteligencia y capacidad ejecutiva.

En conclusión los autores no encontraron diferencias en las tasas de mortalidad y de compromiso neurológico en lactantes de bajo peso extremo tratados con luminoterapia agresiva. Sin embargo, en el grupo de luminoterapia agresiva la tasa general de compromiso neurológico fue menor en comparación con el tratamiento convencional. Dado que no se evidenció mayor tasa de mortalidad, los autores sugieren que en el grupo de 751 g a 1000 g debería recibir de preferencia tratamiento con luminoterapia agresiva.  

Comentario

En primer lugar se destaca la calidad del trabajo en cuanto al diseño utilizado dado que el modelo controlado randomizado y multicéntrico es el más apropiado para evaluar la efectividad de un tratamiento en comparación con otro.

También fue fundamental la elección de las medidas de resultado utilizadas, en cuanto a su objetividad y facilidad para su medición.

En la discusión los autores hacen mención del RR (riesgo relativo) de mortalidad en pacientes tratados con luminoterapia en estudios previos. Cabe aclarar que en este caso solo se refiere a tendencias, sin tratarse de resultados estadísticamente significativos dado que el IC95% abarca el la unidad, comportándose la asociación como de riesgo y protectora a la vez. Los autores deberían en este caso hacer un análisis sobre el tamaño muestral de estos estudios y de la potencia elegida para evaluar en profundidad esta posible asociación.

Por último, coincido con los autores en que sería apropiado poder seguir a estos pacientes pasados los 22 meses de vida, de modo de poder evaluarlos mediante test de inteligencia, medición del coeficiente intelectual y de capacidades ejecutivas.

♦ Traducción objetiva y comentario: Dr. Fernando Adrián Torres