El cáncer cervical (CC) es la segunda causa importante de cáncer en la mujer. El principal estudio de detección ha sido el test de Papanicolaou, recomendado actualmente en Estado Unidos para las mujeres a partir de los 21 años o dentro de los 3 años de su debut sexual. La incidencia de CC ha disminuido mucho en las poblaciones en las cuales se han aplicado programas de pesquisa (70% de reducción de la incidencia y mortalidad en Estados Unidos). Sin embargo, se ha comprobado que esta prueba tiene muchas limitaciones como la escasez de sensibilidad, valor predictivo y reproducibilidad. Debido a la amplia evidencia obtenida que indica que la infección con el virus del papiloma humano (HPV) es la causa principal de CC, muchos médicos aconsejan la pesquisa del HPV cuando se hacen estudios de detección para la neoplasia intraepitelial cervical de alto grado. En la actualidad, la única prueba de ADN HPV aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) es el test Hybrid Capture 2 (hc2), consistente en una señal de amplificación que detecta la presencia de 13 tipos de HPV oncogénicos (del alto riesgo). El hc2 se recomienda para la selección de mujeres que presentan células escamosas atípicas de significancia indeterminada (ASC-US) en el Papanicolaou, una estrategia denominada prueba de reflejo del HPV. Sobre esta base, se indica la colposcopia para las mujeres con una citología correspondiente al menos a una lesión intraepitelial de bajo grado (LIBG) o a ASC-US y una prueba hc2 positiva para genes HPV de tipo oncogénico.

La estrategia de la prueba de reflejo posee mayor especificidad que la obtención repetida del test de Papanicolaou realizado a intervalos de 3 a 6 meses, pero la sensibilidad es similar. En marzo de 2003, la FDA aprobó el test hc2 para usar junto con el Papanicolaou en la pesquisa primaria de mujeres ≥ 30 años. En las <30 años, esta estrategia es considerada de baja especificidad y bajo valor predictivo del test positivo, fenómeno que puede ser atribuido a la elevada prevalencia de la infección por HVP en mujeres de 18 a 29 años. Muchos estudios que evalúan la realización de estrategias de pesquisa del CC tienen limitaciones que provienen de preconceptos no controlados. Específicamente, muchos estudios no hacen indicación de colposcopia a mujeres con pruebas de detección negativas. Cuando los datos se calculan solo teniendo en cuenta a las mujeres con pruebas de detección anormales, la sensibilidad estimada está alterada hacia arriba y la especificidad no puede ser calculada. La FDA aprobó la combinación del Papanicolaou con la prueba de ADN HPV para ser evaluada en diferentes grupos de pacientes.

El presente estudio fue llevado a cabo para evaluar el resultado de combinar ambas pruebas (Papanicolaou y ADN HPV) con el fin de mejorar la certeza en la detección de la neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de alto grado o el cáncer en mujeres ≥ 30 años de bajos ingresos atendidas en clínicas públicas financiados de Estados Unidos.

Objetivo

Evaluar el resultado como programa de detección de NIC3 en mujeres con ASC-US de:

1) Test de Papanicolaou y prueba de ADN HPV

2) Test de Papanicolaou con prueba de reflejo del HPV

Material y métodos

Se reclutaron 4.799 mujeres atendidas en clínicas de Planificación Familiar que fueron estudiadas para la pesquisa del CC. Los estudios de detección comprendieron el test de Papanicolaou en base líquida y el test de ADN HPV, indicándose la biopsia a las mujeres con pruebas positivas para ADN HPV oncogénico o un Papanicolaou con ASC-US o más. 

Se indicó colposcopia y biopsia a las mujeres que presentaban los siguientes resultados: 1) diagnóstico citológico de ASC-US, células glandulares atípicas, lesión intraepitelial de bajo grado (LEBG) o lesión intraepitelial de alto grado (LEAG); 2) una PCR positiva para tipos de HPV oncogénicos o 3) una prueba hc2 positiva para tipos de HPV oncogénicos. También se formó una muestra al azar compuesta por mujeres con Papanicolaou normal y prueba de ADN HPV negativa (242 mujeres) a las que se realizó una colposcopia con biopsia. De las 2.950 mujeres en estas condiciones, 242 (7,7%) se hicieron una colposcopia.

Resultados

En 931 mujeres de 30-50 años, la sensibilidad de la prueba de reflejo del HPV fue 53,8%. La sensibilidad de la prueba de ADN HPV combinada con Papanicolaou fue 91%. En general, la especificidad del ADN HPV y el Papanicolaou fue baja.

Comentario

Este estudio es una de las primeras evaluaciones del resultado de combinar dos pruebas (Papanicolaou y ADN HPV) destinadas a la detección primaria del CC en mujeres de Estados Unidos. Aunque la prueba fue aprobada por la FDA para ser utilizada en la pesquisa primaria de mujeres ≥ 30 años, la aprobación se basó fundamentalmente en datos de otros países, donde los algoritmos de pesquisa y diagnósticos citológicos no son los mismos que los usados en Estados Unidos.

La evaluación de la realización de ambos test combinados que hicieron los autores utilizó 2 definiciones diferentes de una prueba positiva y comparó la combinación de pruebas con la recomendación actual de usar la prueba hc2 en la prueba de reflejo del HPV para los frotis de Papanicolaou que muestran ASC-US. Aunque el frotis de Papanicolaou ha sido el fundamento del screening del CC en los últimos 50 años, tiene algunas limitaciones importantes. Aproximadamente la mitad de todos los CC ocurre en mujeres que han intervenido en programas de detección dentro de los 5 años del diagnóstico. Uno de los principales problemas con el test de Papanicolaou es su baja sensibilidad.

En un análisis previo de mujeres que intervinieron en este estudio, la película delgada del test de Papanicolaou sola, con un valor de corte para test positivo en la presencia de ASC-US o más, se comprobó una sensibilidad del 49,7%, con NIC en mujeres ≥ 30 años.

La prueba de reflejo del HPV utiliza un test de Papanicolaou como pesquisa primaria y realiza la prueba de ADN HPV solo en la selección secundaria de mujeres que presentan un Papanicolaou con ASC-US. Sin embargo, esta estrategia de pesquisa no corrige el problema de los negativos falsos que abundan en el diagnóstico citológico.

“Nuestros datos,” dicen los autores, “indican que la sensibilidad de la prueba de reflejo del HPV es 54%.” Por lo tanto, acotan, casi la mitad de todos los casos de NIC3 podría perderse si se utiliza solo el Papanicolaou o la prueba de reflejo del HPV en mujeres que presentan ASC-US en el Papanicolaou. La interpretación de las estrategias de las pruebas evaluadas se diferencia de la interpretación de las mismas pruebas hecha por Cuzick y col., quienes usaron datos del estudio británico titulado “HPV agregado a la prueba de rutina (HART).” Por ejemplo, la sensibilidad de la prueba hc2 calculada por los autores son mucho más baja que la estimada en el estudio HART (sensibilidad para la detección de NIC2 o más: 69,9% vs. 97,1%).

Las diferencias en la interpretación de las pruebas pueden atribuirse en parte a las diferencias en las poblaciones de mujeres mayores británicas y estadounidenses, los criterios diagnósticos usados para la información  citológica e histológica y el diseño general del estudio. En el estudio HART, la colposcopia se indicó a mujeres con test de Papanicolaou positivo o un resultado positivo de la prueba hc2. Si una mujer tenía resultados negativos tanto del hc2 como del examen citológico, era considerada NIC2 negativa. “En nuestro estudio, se indicó la colposcopia con biopsia cuando las mujeres presentaban una prueba de Papanicolaou anormal y un resultado positivo de al menos 1 de ≥ 2 pruebas de ADN HPV de muestras cervical, vaginal o urinaria.”

Cuando los autores evaluaron los datos de las biopsias de mujeres derivadas para el estudio colposcópico sobre la única base de un Papanicolaou anormal o una prueba hc2 cervical positiva, mejoró la prueba hc2. Específicamente, la sensibilidad de la prueba hc2 para la detección del NIC2 o más aumentó del 69,9% al 77,6% y la sensibilidad del hc2 para la detección de NIC3 aumentó de 88,2% al 96,9%. Otra diferencia que podría ser importante entre los 2 estudios fue el protocolo para la biopsia.

En el estudio británico, las biopsias fueron realizadas por cualquier anormalidad observada en la colposcopia. En el presente estudio, se hizo la biopsia de las lesiones visibles más graves o, en ausencia de lesión visible, la biopsia debía ser tomada en la posición de la hora 12 del cervix.

Nuestros resultados, dicen los autores, indican que la mayor sensibilidad de la combinación de las dos pruebas, Papanicolaou y prueba de reflejo del HPV, permitió un porcentaje mayor de detección de LIAG (91% vs. 54%) y que las mujeres con el test hc2 positivo y Papanicolaou negativo fueran derivadas para la realización de colposcopia y biopsia.

La sensibilidad de la combinación del frotis de Papanicolaou con la prueba de ADN HPV fue del 91%, independiente de si la positividad de la prueba se basaba en: 1) hc2(+) o LIAG o mayor o, 2) hc2(+) o ASC-US o mayor. Aunque en teoría, la sensibilidad de la prueba que usa como valor de corte ASC-US debería ser mayor que cuando se usa como valor de corte la LIAG, todas las mujeres de 30 a 50 años de la población estudiada que tenían ASC-US/LIBG y NIC3 también presentaban hc2 positivo. Por lo tanto, la combinación de Papanicolaou y prueba de ADN HPV y la indicación de colposcopia de acuerdo con la positividad de la prueba hc2 o al menos un test de Papanicolaou con LIAG fue más específica, tuvo un valor predictivo positivo mayor y, el número de mujeres con indicación de colposcopia fue menor, comparado con la combinación de Papanicolaou y prueba de ADN HPV que sobre la base de hc2 positivo o al menos un Papanicolaou con ASC-US.

La sensibilidad relativamente elevada de la combinación de las dos pruebas evaluadas está contrabalanceada por el hecho que el valor predictivo positivo era 17,5%, lo cual indica que el 81,5% de las mujeres que tenían pruebas positivas podrían tener una prueba positiva falsa. Por otra parte, casi un cuarto de todas las mujeres pesquisadas podría haberse derivado a colposcopia con el uso de la combinación de Papanicolaou y prueba de ADN HPV. Según los autores, estos datos indican que solo el 7% de las mujeres hubiesen sido derivadas a colposcopia sobra la base de la pesquisa con la prueba de reflejo del HPV, lo cual tuvo un valor predictivo positivo de 34% e indica que el 56% de las mujeres pudieron haber tenido positivos falsos.  Por otra parte, el valor predictivo negativo de la prueba de reflejo del HPV fue del 97,8%, comparado con una valor predictivo negativo de 99,5% para la combinación de Papanicolaou y prueba de ADN HPV. Esto indica, dicen, que con las dos pruebas combinadas, de las 100.000 mujeres con pruebas de detección negativas, se hubieran perdido 500 casos de NIC3 o mayor; la prueba de reflejo del HPV hubiera perdido 2.200 casos de NIC3. De manera que por cada caso de NIC3 o mayor que se hubiesen perdido con ambas pruebas en estudio combinadas, 4,4 casos pudieron haberse perdido por la prueba de reflejo del HPV.

La combinación de los tests de Papanicolaou y ADN HPV requiere más recursos financieros que el Papanicolaou o la prueba de reflejo del HPV para aquellas mujeres con ASC-US. La derivación de una proporción más grande de mujeres para colposcopia aumentaría más los costos. Sin embargo, dicen los autores, la mayoría de las mujeres tendrá resultados negativos tanto del test de ADN HPV como del Papanicolaou.

De la población de mujeres de 30-50 años asistidas en clínicas públicas financiadas, cerca del 70% tuvo Papanicolaou y hc2 negativos. Se ha comprobado que la ampliación del intervalo de pesquisa para estas mujeres a 3 años, como se ha recomendado, y la continuación de las pruebas de Papanicolaou y ADN HPV en 6-12 meses para las mujeres con resultados positivos de la prueba de ADN HPV y negativos del Papanicolaou, derivando a colposcopia y biopsia sólo a las mujeres con resultados de Papanicolaou repetidamente anormales o prueba de ADN HPV positiva compensa cualquier costo excedente proveniente de la prueba combinada y el aumento de procedimientos colposcópicos. Aunque éste puede ser el caso en el grupo de mujeres que participan del programa de detección de la población general, podría caber para la población asistida en el centro asistencial, como la población que concurre a centros de planificación familiar incluida en este estudio o en clínicas que atienden a poblaciones de alto riesgo en las que la prevalencia de HPV es mayor que en la población general.

La prevalencia del HPV oncogénico en el centro de planificación familiar donde actúan los autores de este estudio fue de 21%, superior al hallado en otras poblaciones de Estados Unidos. En tales poblaciones, en las cuales una mayor proporción de mujeres podría ser derivada a colposcopia y biopsia, no está claro que la pesquisa primaria del HPV fuera una estrategia costo efectiva, aún con un intervalo de screening ampliado. O bien, las estrategias que implican la prueba primaria de ADN HPV seguida del tests de Papanicolaou de resultados positivos con la derivación inmediata a colposcopia y biopsia de los resultados doblemente positivos y Papanicolaou repetido en 12 meses de aquellas mujeres que solo tienen positiva la prueba inicial de ADN HPV podría ser más costo efectiva, en especial con un intervalo de pesquisa extendido.

Conclusión

En las mujeres de Estados Unidos de 30 años o más, las pruebas de ADN HPV y Papanicolaou son una estrategia de pesquisa del cáncer cervical adecuada.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de IntraMed.

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