Discusión

Este es el primer estudio controlado y randomizado con un seguimiento a largo plazo (media de 95 meses) comparando la CLA y la CA en el cáncer de colon sin metástasis. Las tasas de sobrevida global y de recidiva favorecen al grupo CLA, pero las diferencias no alcanzaron significación estadística. Sin embargo, la sobrevida libre de enfermedad fue significativamente más alta en el grupo de CLA. Esta ventaja en la sobrevida fue más pronunciada en los pacientes con tumores en estadio III, en los que la CLA se asoció con una probabilidad significativamente más baja de recidiva y más alta de sobrevida global y de sobrevida libre de enfermedad, mientras que no se observaron diferencias en pacientes con cáncer de colon en estadios I y II. Estos resultados están en línea con el artículo original [1], con un seguimiento alejado promedio de 43 meses.

Los datos presentados hacen surgir algunas cuestiones que deben ser evaluadas. La primera es cómo la CLA podría alcanzar una mejor tasa de sobrevida comparada con la CA. La segunda cuestión es porqué esta ventaja en la sobrevida está limitada a los pacientes con cáncer de colon en estadio III y, tercero, porqué estos resultados no han sido reproducidos por otros ensayos. La evidencia que apoya el papel beneficioso oncológico de la CLA incluye su impacto sobre la respuesta al estrés quirúrgico, inmunidad celular, liberación de citoquinas, manipulación tumoral intraoperatoria, tasa de complicaciones y factores relacionados con la transfusión de sangre. La respuesta al estrés después de la cirugía colorrectal por cáncer es menos pronunciada y consecuentemente resulta en una mejor preservación de la función inmunológica celular postoperatoria temprana y una alteración atenuada de los mediadores inflamatorios cuando se elige el abordaje laparoscópico [8,9].

La interrelación entre la extensión de la respuesta al estrés después del trauma quirúrgico y la resistencia del huésped al cáncer fue claramente descrita en un modelo animal con infección intraperitoneal de células tumorales después de laparotomía o una incisión en la piel. El grupo de laparotomía resultó en un crecimiento tumoral aumentado y una reducción significativa en la interleuquina-2 y en las células killer activadas por linfocitos, mientras que una herida quirúrgica similar en la espalda del animal no promovió ningún crecimiento tumoral y no tuvo esos efectos inmunomodulatorios [10]. Carter y col. [11], demostraron que la cecostomía laparoscópicamente asistida, menos invasiva, se asoció con una disminución en la formación de metástasis pulmonares postoperatorias comparado con la cecostomía abierta en un modelo murino. En un modelo similar, la inmunosupresión relacionada con la cirugía abierta resultó en un aumento del crecimiento tumoral cuando se la comparó con los procedimientos laparoscópicamente asistidos [12]. En ese sentido, se ha sugerido que una disminución en la concentración plasmática del factor de crecimiento similar a la insulina ligado a proteína-3 como se ve en la cirugía abierta del cáncer colónico, podría ser, al menos en parte, responsable por estos efectos de estimulación tumoral [13,14].

Un patrón similar de liberación de citoquina también se ha visto en pacientes [9,15-17] y ha sido postulado que la respuesta menos atenuada de la citoquina después de la cirugía laparoscópica se debe al reducido trauma quirúrgico. Varios investigadores han estudiado la influencia de la liberación de citoquinas atenuadas después de procedimientos laparoscópicos sobre la recidiva tumoral. Pera y col. [18] reportaron en un ensayo controlado y randomizado la influencia de la respuesta postoperatoria en fase aguda sobre la angiogénesis y el crecimiento tumoral. Este grupo halló que los niveles séricos postoperatorios de interleuquina-6 y de factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) eran significativamente más elevados en el grupo laparotómico que en el grupo laparoscópico. Estos niveles elevados de citoquinas sistémicas proinflamatorias y FCEVs estuvieron asociados con aumento de la angiogénesis y del crecimiento del tumor. En un reporte de Belizon y col. [19], se demostró que los pacientes con cáncer de colon antes de la cirugía tenían niveles más altos de FCEV que los pacientes sin tumores. También, que ambas resecciones colorrectales (abiertas y cerradas) están asociadas con niveles plasmáticos significativamente elevados de FCEV temprano después de la cirugía, pero esta elevación está significativamente aumentada y ocurre más temprano en los pacientes con cirugía abierta. El FCEV es el inductor más potente de la angiogénesis, necesario para la cicatrización de las heridas, pero también promueve el crecimiento tumoral. En un reporte reciente, Chen y col. [20] describieron que en pacientes con cáncer gástrico, la expresión del FCEV se correlacionaba con la infiltración del tumor, diseminación metastásica y pronóstico. Además, en el cáncer de colon, el FCEV es el factor angiogénico predominante y se asocia con la recidiva tumoral, formación de metástasis y pobre pronóstico. Interesantemente, el bevacizumab (Avastatin; Genetech Inc., South San Francisco, CA) que es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-FCEV que inhibe la angiogénesis tumoral, ha demostrado beneficio en la sobrevida en pacientes con cáncer colorrectal metastático, no tratado previamente, cuando se combinó con irinotecan/fluorouracilo [21]. Este dato no sólo refuerza el rol importante del FCEV en el cáncer colorrectal, sino que también puede explicar porqué un procedimiento menos invasivo para la resección colorrectal puede promover un resultado mejorado.

El acceso restringido a la cavidad abdominal con el abordaje laparoscópico aumenta la probabilidad de una mínima manipulación del tumor y asegura la aplicación de técnicas “nontouch”, favoreciendo ambos el principio oncológico crucial de evitar la diseminación de las células tumorales durante la operación. En efecto, existe una gran evidencia que apoya la hipótesis de que la manipulación quirúrgica puede promover el desprendimiento de células tumorales y su movilización [19,22,23]. Weitz y col. [22], demostraron la presencia de células cancerosas circulando en hasta el 20% de los pacientes basales negativos durante la CA convencional. En la mayoría de los casos, se trató de un fenómeno transitorio y las células neoplásicas usualmente se vuelven indetectables poco después de la cirugía. Usando la técnica de “no tocar”, Sales y col. [23], reportaron una tasa más baja de detección de células tumorales en las venas de drenaje, lo que fue confirmado por Hayashi y col. [24] quienes mostraron una tasa significativamente más baja de movilización intraoperatoria de células cancerosas en el sistema venoso portal. Sin embargo, se pude fácilmente argumentar que una técnica de “no tocar”, también puede ser aplicada en la cirugía abierta y, de hecho, un estudio piloto inicial no mostró diferencias entre los 2 abordajes quirúrgicos en relación con la diseminación tumoral intraoperatoria, cuando se empleó esta técnica [25].

Finalmente, otra posible explicación para las ventajas oncológicas de la CLA observadas en este estudio podría radicar posiblemente en la diferencia en las tasas de complicación (CLA vs. CA; 12 vs. 31; P < 0,001) y de pérdida sanguínea (CLA vs. CA; 105 vs. 193 mL; P < 0,001) [1]. La transfusión de glóbulos rojos aumenta la angiogénesis del tumor e incrementa la recidiva [26]. No obstante, las pérdidas mínimas de sangre reportadas en ambos grupos no condujo a diferencias en el régimen de transfusión de glóbulos rojos entre los grupos. Además, la cirugía convencional también puede ser efectuada con mínima morbilidad, evitando la transfusión. Aunque este objetivo puede ser alcanzado con facilidad en la cirugía abierta, requiere una curva de aprendizaje sustancial en la cirugía laparoscópica, más demandante técnicamente. En el presente estudio, las diferencias en la morbilidad postoperatoria pudieron haber contribuido a los beneficios a largo plazo de la CLA. Los hallazgos casuales no pueden ser definitivamente excluidos.

Se podría especular sobre porqué el beneficio de la CLA se ve predominantemente en pacientes con tumores en estadio III. Las células efectoras de la respuesta inmunológica no específica, esto es las células killer naturales, las que se cree que son cruciales en la inmunovigilancia de las células tumorales, fueron suprimidas en una gran extensión en el período postoperatorio temprano después de la CA en comparación con la CLA [9,27]. Además, ha sido demostrado que las células killer naturales son críticas para el control del crecimiento de las metástasis tumorales en el cáncer colorrectal, por lo que niveles bajos de citotoxicidad por éstas células in vitro, pueden identificar un subgrupo de pacientes con alto riesgo de recidiva [28]. Consecuentemente, puede ser que en casos con bajos niveles in vitro de citotoxicidad por células killer naturales, esto es, en cáncer colorrectal en estadio III, el procedimiento quirúrgico podría no deteriorar adicionalmente a esta población celular y, por lo tanto, el abordaje laparoscópico es preferido.

Las variaciones en el volumen de casos y en la experiencia del cirujano también podrían ser responsables de las diferencias en el resultado quirúrgico observado entre centros exclusivamente dedicados y en grandes ensayos multicéntricos [29]. Birkmeyer y col. [30], observaron que las asociaciones entre el volumen de casos del hospital y la mortalidad operatoria están mediadas de manera importante por el volumen de casos y la experiencia de los cirujanos. Concluyeron en que los pacientes podrían mejorar sustancialmente sus probabilidades de sobrevida, seleccionando cirujanos que realizan estas operaciones frecuentemente, aún en hospitales con gran volumen de casos [31]. El impacto del volumen de casos del hospital sobre los resultados a corto plazo después de la CLA para el cáncer de colon ha sido estudiado por el ensayo COLOR y mostró que el rendimiento de tal procedimiento en hospitales con alto volumen de casos parece estar asociado con mejores resultados a corto plazo [30]. Si aceptamos que el resultado quirúrgico descansa exclusivamente en los cirujanos con un gran entrenamiento y sustancial experiencia y el hecho de que todos los grandes ensayos randomizados fueron efectuados en múltiples centros, con experiencia variable, debería esperarse que un único centro devoto de la laparoscopía podría alcanzar un mejor resultado.

En conclusión, en un centro laparoscópico dedicado, la CLA puede resultar beneficiosa en la sobrevida a largo plazo en comparación con la CA, particularmente en los casos avanzados. Esta ventaja oncológica puede ser explicada por una inmunidad celular preservada, atenuado estrés y respuesta inflamatoria, mínima manipulación del tumor y baja tasa de complicaciones en pacientes tratados con CLA.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo Altrudi

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