Se estima que un 10% a 15% de la población padece insomnio crónico. De acuerdo con lo referido por más de la mitad de los individuos encuestados, el insomnio no tratado persiste, como mínimo, durante 2 años. Cada año en los EE.UU. aproximadamente un 2.5% de la población recibe hipnóticos para el tratamiento de este trastorno. En casi 25% de estos individuos, el tratamiento dura 4 meses o más; no obstante, el período evaluado en los estudios clínicos es, en promedio, de una semana. Por lo tanto, refieren los autores, existen pocos estudios sobre la administración de hipnóticos a largo plazo. La tolerancia se señala como una consecuencia habitual del tratamiento con hipnóticos pero en ningún estudio previo se informó tolerancia farmacológica.

En el presente trabajo se valoraron los resultados de un estudio abierto de 6 meses de duración efectuado a continuación de un ensayo controlado con placebo durante la misma cantidad de tiempo sobre la administración nocturna de 3 mg de eszopiclona, en el que la droga resultó bien tolerada y eficaz respecto del sueño y el funcionamiento diurno. En la fase abierta se evaluó más profundamente la eficacia y la seguridad de la administración de eszopiclona en pacientes adultos con insomnio primario durante un año de tratamiento continuo. Se tomó en cuenta: 1) la respuesta al tratamiento con eszopiclona mas allá de los 6 meses de tratamiento; 2) la respuesta de los pacientes que cambiaron la administración de placebo por eszopiclona; 3) el efecto terapéutico de la administración abierta de la droga, que se aproxima más a la práctica habitual; 4) los efectos adversos del tratamiento con eszopiclona durante 12 meses.

Pacientes y métodos

Los participantes tenían entre 21 y 64 años y cumplían los criterios diagnósticos para insomnio primario presentes en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Fueron incluidos los pacientes que informaron menos de 6.5 horas de sueño o más de 30 minutos de latencia para dormir durante todas las noches del mes previo a la detección sistemática. Fueron excluidos los sujetos que consumían más de 2 bebidas alcohólicas por día o que utilizaban hipnóticos u otro fármaco que afectara el sueño. En total, 471 pacientes completaron la fase de estudio a doble ciego y participaron de la fase abierta, durante la que se administraron 3 mg de eszopiclona en horario nocturno. Se examinó a los pacientes en forma mensual para evaluar la seguridad, los efectos adversos y la adhesión al tratamiento. 

Una vez por semana, mediante un sistema interactivo de respuesta de voz, se registraron los datos referidos por el paciente sobre el sueño y el funcionamiento diurno. Las variables evaluadas fueron: 1) latencia del sueño; 2) tiempo en que se permanece despierto tras la inducción del sueño (WASO [Wake time After Sleep Onset]); 3) tiempo total de sueño; 4) cantidad de despertares nocturnos; 5) cantidad de noches en que el paciente despertó por semana; 6) calidad del sueño; 7) funcionamiento diurno (capacidad de concentración o la claridad del pensamiento durante la semana previa); 8) alerta diurna; 9) bienestar físico. Cada nuevo síntoma o empeoramiento se registró como un efecto adverso.

Resultados

De los 471 pacientes que iniciaron la fase abierta de estudio, 360 habían sido tratados previamente con eszopiclona y 111 habían recibido placebo. Esta fase fue completada por el 82.2% y 77.5% de los pacientes, respectivamente. El abandono voluntario, los efectos adversos y la dificultad para el seguimiento fueron algunos de los motivos de suspensión del tratamiento. El 3.1% de los pacientes que recibieron eszopiclona y el 6.3% de los tratados con placebo durante ambas fases del estudio interrumpieron el tratamiento debido a un efecto adverso; los más frecuentes fueron el sabor desagradable y la ansiedad. La adhesión al tratamiento fue similar durante ambas fases de estudio. No se hallaron diferencias significativas respecto de las características demográficas de ambos grupos.

Variables relativas al sueño

Entre los pacientes que recibieron placebo se registró una disminución significativa en la latencia del sueño, el número de despertares y la cantidad de noches durante las cuales se despertaron. Además, el tiempo total y la calidad del sueño aumentaron de manera sustancial. La latencia disminuyó, en promedio, 47% respecto del mes 6 y 68% respecto del inicio del estudio; lo mismo sucedió con el WASO (52% y 68%), el número de despertares (25% y 50%, respectivamente) y el tiempo total de sueño (15% y 33%, en igual orden).

En los pacientes que recibieron eszopiclona en ambas fases de estudio, la latencia del sueño, el WASO, el número de despertares y el número de noches durante las cuales se despertaron disminuyeron respecto del mes 6. Además, el tiempo total y la calidad del sueño aumentaron. Al finalizar el estudio, la latencia media disminuyó 8% respecto del mes 6 y 55% respecto del inicio del estudio y los valores también se redujeron para el WASO (29% y 75%, respectivamente) y el número de despertares (19% y 57%, en igual orden). Por último, el porcentaje de incremento en el tiempo total de sueño fue del 4% respecto del mes 6 y 33% respecto del inicio del estudio. No se hallaron diferencias significativas durante la fase abierta entre ambos grupos.

Variables relativas al transcurso del día

Respecto del sexto mes de estudio, el grupo que en principio recibió placebo mostró una mejoría significativa en el estado de alerta, el funcionamiento diurno y la sensación de bienestar físico. En comparación con el inicio del estudio, el estado de alerta mejoró 40% al final. En cuanto al funcionamiento y al bienestar físico, las mejorías fueron del 22% y 17%, respectivamente.

Entre los pacientes tratados con eszopiclona durante los 12 meses se hallaron mejorías significativas en el estado de alerta, el funcionamiento y la sensación de bienestar físico respecto del sexto mes. En comparación con el inicio del estudio, el estado de alerta mejoró en 46% en el mes 12. En cuanto a la capacidad de concentración y al bienestar físico, las mejorías registradas fueron del 30% y 17%, respectivamente. No se detectaron diferencias sustanciales entre los grupos.

Seguridad del tratamiento

En general, la incidencia de efectos adversos fue del 75%: el 23.6% fueron leves, el 41.2% moderados y el 10.4% graves. No se detectaron diferencias significativas al respecto entre los grupos. La incidencia de efectos adversos potencialmente relacionados con el tratamiento fue del 44.1% para el grupo que recibió placebo y del 27.5% para los pacientes tratados con eszopiclona durante todo el estudio. La discrepancia se debió principalmente al sabor desagradable –efecto adverso más frecuente– seguido por las cefaleas, la somnolencia, los sueños anormales y los mareos.

Durante la fase abierta se observaron efectos adversos graves (dolor de pecho y anemia) en 11 pacientes; sin embargo, 10 de los 11 casos no se relacionaron con la droga en estudio. Un caso de diabetes mellitus se consideró potencialmente asociado con la terapia. En 2 de estos pacientes el tratamiento fue suspendido.

Discusión

El tratamiento con 3 mg de eszopiclona durante 12 meses sería efectivo y adecuadamente tolerado entre los pacientes adultos con insomnio primario. Los participantes que recibieron la droga en ambas fases del estudio mostraron una mejoría considerable en cuanto al sueño y al desempeño diurno; por lo tanto, la eszopiclona podría ser administrada durante 12 meses sin ocasionar tolerancia alguna. Además, los pacientes que recibieron placebo durante la primera fase del estudio también mejoraron significativamente.
Si bien la respuesta inicial al tratamiento activo aparentemente fue superior en el grupo que recibió placebo en la primera fase del estudio, la diferencia no fue estadísticamente significativa. La recuperación de los pacientes tratados con eszopiclona en ambas fases de la investigación fue continua y no se debió al incremento de la dosis o al cambio en la metodología de evaluación. En un subgrupo de pacientes, la terapia hipnótica a largo plazo resultaría en una mejoría continua. Debido a la ausencia de un grupo de referencia no fue simple determinar el efecto de la selección de los pacientes, del abandono del tratamiento o de la administración de un agente activo.

La eficacia de la eszopiclona a largo plazo es interesante debido a que, en muchos casos, el insomnio es un cuadro persistente. En general, se considera que los hipnóticos resultan efectivos para el tratamiento a largo plazo; sin embargo, no se detectó tolerancia farmacológica, aun con el tratamiento continuo durante 12 meses.

El objetivo principal del presente estudio residió en determinar la eficacia y seguridad de la administración de eszopiclona a largo plazo para el tratamiento del insomnio crónico; sin embargo, no se evaluaron ciertos tópicos como el análisis del efecto de la interrupción del tratamiento. En cuanto a las limitaciones, los autores mencionan la utilización de un cuestionario autoadministrado y la ausencia de evaluación polisomnográfica.
No se detectaron efectos adversos sistemáticos que provoquen la interrupción del tratamiento o que sean característicos de la terapia a largo plazo. Debido a que los efectos adversos no empeoraron con el transcurrir del tiempo y a que no se detectó tolerancia farmacológica, el tratamiento a largo plazo con fármacos hipnóticos no sería peligroso como se considera comúnmente.

La fase de estudio abierto permitió evaluar el fármaco en condiciones similares a la práctica habitual en comparación con la metodología de los estudios clínicos a doble ciego. Es primordial determinar la eficacia del tratamiento pero evaluar los beneficios terapéuticos que experimentan los pacientes en el ámbito clínico también es un objetivo importante. De acuerdo con los resultados, la mejoría continua en el sueño informada por muchos pacientes resultaría en un mejor funcionamiento diurno; por lo tanto, concluyen los autores, la eszopiclona sería útil para el tratamiento del insomnio.