| Introducción |
La propagación global del coronavirus respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) ha enfrentado a la comunidad científica con una emergencia sanitaria. Los cambios anatómicos, fisiológicos e inmunológicos que acompañan al embarazo pueden aumentar la susceptibilidad de las mujeres embarazadas a las infecciones; sin embargo, los efectos de la infección por SARS-CoV2 en mujeres embarazadas, fetos y recién nacidos siguen siendo inciertos.1–3
Se han descrito tres mecanismos de transmisión vertical: transmisión intrauterina, transmisión intraparto, cuando la infección se produce durante el parto, y parto y transmisión posnatal, cuando ocurre por secreciones respiratorias u otras infecciones a través de la lactancia materna o por contacto con otros cuidadores infectados.4,5
Hasta la fecha, no está claro si la transmisión vertical del SARS-CoV-2 es posible, ya que se han publicado datos contradictorios en la literatura.6,7 La tasa de transmisión perinatal del SARS-CoV-2 es variable, encontrándose la mayoría de las series en torno al 2-5%,8–10 aunque hay publicaciones que la reportan hasta el 12%,11 siendo la transmisión principalmente postnatal.12
Aunque los estudios que evalúan la transmisión vertical son en su mayoría epidemiológicos,11,12 no hay suficiente evidencia de transmisión viral en muestras biológicas a través de técnicas microbiológicas.
El principal objetivo de los autores fue describir la transmisión de la infección por SARS-CoV-2 en lactantes expuestos intrauterinamente mediante el análisis de la carga viral en muestras biológicas de madres y recién nacidos. El objetivo secundario fue describir la epidemiología y las características clínicas de las gestantes infectadas y los antecedentes obstétricos y perinatales de sus recién nacidos.
| Materiales y métodos |
Estudio prospectivo, observacional, descriptivo y multicéntrico en 13 hospitales españoles incluidos en la cohorte GEStational y NEOnatal (GESNEO)-COVID, que incluye RECLIP (Red Española de Ensayos Clínicos Pediátricos).
> Población y período de estudio
Se incluyeron en el estudio embarazadas con infección por SARSCoV-2 confirmada microbiológicamente durante cualquier trimestre del embarazo o parto y sus recién nacidos. El diagnóstico de infección se realizó mediante la realización de pruebas de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en hisopos nasofaríngeos. Las mujeres embarazadas con resultados positivos en las pruebas serológicas de IgG no se incluyeron en este análisis. Las pacientes se incluyeron en el estudio entre el 15 de marzo de 2020 y el 30 de noviembre de 2020.
> Variables epidemiológicas y clínicas
Se recopiló información demográfica y clínica, incluyendo las comorbilidades y los antecedentes obstétricos de las mujeres embarazadas. Para la infección por SARS-CoV-2 se precisó el momento del diagnóstico, presentación clínica, necesidad de tratamiento, pruebas de imagen e internación por infección.
Se recogieron datos clínicos perinatales y del parto, datos antropométricos, tipo de alimentación y comorbilidades durante el período neonatal de los recién nacidos.
Aunque puede haber ligeras variaciones según el protocolo de cada centro participante, los recién nacidos asintomáticos cuyas madres presentaron un estado clínico adecuado se mantuvieron en aislamiento conjunto en la sala de obstetricia. Si un recién nacido requería internación, la misma se realizaba en sala de aislamiento hasta el resultado de la RT-PCR.
Los recién nacidos se clasificaron según el mecanismo de transmisión descrito por Blumberg y colaboradores4
Posteriormente, se crearon dos grupos para comparar las características demográficas y clínicas maternas basales y los resultados neonatales, según el estado de infección de los recién nacidos. El grupo 1 estuvo formado por recién nacidos no infectados y sus madres, y el grupo 2 por recién nacidos infectados (infección intrauterina, intraparto o postnatal temprana) y sus madres.
> Muestras microbiológicas: recolección, conservación y procesamiento
En mujeres embarazadas, se obtuvieron hisopados nasofaríngeos para SARS-CoV-2 RT-PCR en el momento del diagnóstico y en el momento del parto.
En el momento del parto, se recolectaron muestras de sangre materna y placentaria para RT-PCR, así como muestras de sangre del cordón umbilical. Las muestras fueron inicialmente congeladas y archivadas en el Servicio de Microbiología del Hospital General Universitario Gregorio Marañón hasta su análisis.
Además, se recogieron muestras de placenta en formalina para su posterior análisis inmunohistoquímico. Se realizaron hisopados nasofaríngeos para RT-PCR en recién nacidos en las primeras 24 a 48 horas después del parto. En aquellos con resultado positivo, se realizó una segunda prueba inmediatamente para confirmar los resultados. También se realizó RT-PCR de hisopados nasofaríngeos en todos los recién nacidos en el día 14 de vida. Se recolectaron muestras de orina y meconio durante las primeras 48 horas de vida.
En las mujeres embarazadas que amamantaban a sus hijos, las muestras de leche materna se recolectaron a mano o con extractores de leche después de una adecuada higiene de los senos.
Las muestras biológicas en los medios de transporte viral se analizaron para detectar la presencia de ARN del SARS-CoV-2 mediante RT-PCR para detectar el gen N y el gen ORF1a1b (TaqPath Multiplex, Thermo Fisher).
> Análisis estadístico
Las variables continuas se describen como medianas y rangos intercuartílicos (RIC), y las variables categóricas como frecuencias absolutas y porcentajes. Para la comparación de variables categóricas se utilizó la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher, según correspondiera, y para las variables continuas se utilizó la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon, con una p < 0,05, que se considera estadísticamente significativa. Los datos se analizaron utilizando StataCorp. 2019. Software estadístico Stata: Versión 16. College Station, TX: StataCorp LLC.
> Consideraciones éticas
El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Código IRB 00006051) y todos los centros participantes. Se obtuvo el consentimiento informado de las madres o tutores legales de los recién nacidos.
| Resultados |
Se detalló la evolución de 174 gestantes con infección por SARS-CoV-2 durante el embarazo y 177 recién nacidos (171 únicos, 3 mellizos).
> Datos microbiológicos
Al momento del parto, el 39 % de las mujeres embarazadas tenía una infección aguda (RT-PCR positivo, IgG negativo), el 30 % tenía una infección reciente (RT-PCR positivo, IgG positivo) y el 31 % tenía una infección pasada (RT-PCR negativa, IgG positiva con RT-PCR positiva durante el embarazo).
Se recolectaron un total de 115 muestras de sangre materna y 81 muestras de placenta para RT-PCR, que reveló solo 1 caso de carga viral en la muestra de sangre y placenta de 1 mujer embarazada. Estas muestras pertenecían a una mujer embarazada de 33 años de origen latinoamericano con infección aguda al momento del parto, cuyo cuadro clínico leve (fiebre, cefalea y cuadro catarral) inició 48 horas antes del parto. El recién nacido permaneció asintomático y todas las muestras recolectadas (hisopado nasofaríngeo, sangre de cordón umbilical, orina, meconio y leche materna) fueron negativas para SARS-CoV-2.
Los análisis inmunohistoquímicos de todas las muestras de placenta para SARS-CoV-2 (16) fueron negativos.
Se analizaron setenta y nueve muestras de leche materna y no se detectaron cargas virales en ninguna de las muestras.
Todos los resultados de RT-PCR para muestras de sangre de cordón umbilical y sangre de recién nacidos (64) fueron negativos. La carga viral se detectó en 3 muestras de orina de recién nacidos y 3 muestras de meconio. Todos los casos fueron recién nacidos con infección aguda por SARS-CoV-2 diagnosticada por RT-PCR positiva de hisopado nasofaríngeo en sus primeras 48 horas de vida.
> Características de los recién nacidos con COVID-19 y mecanismo de transmisión
Todos los recién nacidos (177) se analizaron mediante RT-PCR de hisopados nasofaríngeos en las primeras 24 a 48 horas después del parto y a los 14 días de vida. Un total de 159 recién nacidos tuvieron resultados negativos de RT-PCR; por lo tanto, se consideraron recién nacidos no infectados. Se identificaron doce bebés con resultados positivos de RT-PCR en hisopados nasofaríngeos.
Según la clasificación de Blumberg, la infección de los recién nacidos 1-3 se clasificó como resultado de la transmisión intrauterina, 4-9 de transmisión intraparto o posnatal temprana y 10-12 de contaminación de secreciones nasofaríngeas o viremia transitoria. Después de excluir los casos de contaminación por secreciones nasofaríngeas o viremia transitoria, el 5,1% (9) de los recién nacidos fueron diagnosticados con infección por SARS-CoV-2 en el período neonatal, el 1,7% (3) lo habían contraído intrauterinamente y el 3,4% (6) lo habían contraído en el intraparto o postnatal temprano.
Todos nacieron de madres que estaban gravemente infectadas en el momento del parto. Ninguna de las mujeres embarazadas tenía carga viral en las muestras de sangre materna o placenta.
Solo 2 de 9 recién nacidos infectados presentaron síntomas, ambos con dificultad respiratoria que evolucionó satisfactoriamente en el seguimiento.
> Comparación de las características maternas y neonatales según las tasas de infección del recién nacido
No hubo diferencias en las características demográficas y clínicas de las gestantes con respecto a los recién nacidos. No se encontraron diferencias en los antecedentes o antecedentes perinatales de los recién nacidos.
En comparación con los recién nacidos no infectados, los recién nacidos infectados no desarrollaron más síntomas y no tuvieron tasas más altas de ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales.
Los recién nacidos infectados fueron alimentados con mayor frecuencia con una combinación de fórmula y leche materna en comparación con los recién nacidos no infectados, sin diferencias en las tasas de alimentación con fórmula artificial.
| Discusión |
En esta gran cohorte de bebés nacidos de madres con infección por SARSCoV-2 durante el embarazo, el 5,1 % tuvo infecciones neonatales, siendo las infecciones más frecuentes en el período posnatal temprano. No se encontraron cargas virales en ninguna de las muestras de sangre de cordón umbilical de recién nacidos infectados, placenta o leche materna recolectadas.
La transmisión vertical del SARS-CoV-2 sigue siendo muy debatida en la actualidad, con algunos estudios que muestran resultados controvertidos, y la mayoría de los estudios publicados son informes de casos o investigaciones retrospectivas.13 En esta cohorte de recién nacidos expuestos al SARS-CoV-2 durante el embarazo, el 5,1 % tuvo infecciones neonatales, un resultado similar al de otros estudios publicados previamente.8–10
En una revisión sistemática y metanálisis de Di Toro et al,14 11 neonatos de 275 dieron positivo para SARS-CoV-2 (5 %). Resultados comparables fueron descritos por Kotylar y colaboradores15 en su revisión sistemática y metanálisis, con una tasa de infección del 3,2% y 48 neonatos positivos de 936 neonatos. Además, diferenciaron entre estudios de China y Europa, con tasas más altas de transmisión vertical en los estudios europeos informados que en los estudios chinos (4,9% en el Reino Unido frente a 2% en China).16
Clasificar a los recién nacidos según el mecanismo de transmisión es difícil4 debido a la gran heterogeneidad en las definiciones de transmisión vertical. Una de las primeras clasificaciones fue la propuesta por Blumberg y colaboradores, 4 que se utilizó en este estudio. Posteriormente, se publicaron nuevas clasificaciones, incluida la de la Organización Mundial de la Salud (OMS)5 las cuales fueron actualizadas en febrero de 2021.
Existe un interés creciente por establecer si la transmisión intrauterina es posible. En este estudio y según la clasificación de Blumberg, la positividad de los hisopados nasofaríngeos mediante RT-PCR en las primeras 24 horas de vida y su posterior persistencia permite clasificar la infección del recién nacido como de transmisión intrauterina. Esto difiere de la clasificación de la OMS, donde se requiere una muestra estéril positiva en las primeras 24 a 48 horas de vida (sangre de cordón umbilical, placenta, líquido amniótico, lavado broncoalveolar o líquido cefalorraquídeo) para transmisión "confirmada", con solo transmisión "posible" identificados a partir de muestras de exudado nasofaríngeo.
En esta serie no se obtuvieron muestras de líquido amniótico ni placentario de ninguno de los recién nacidos clasificados por transmisión intrauterina, y solo en 1 de los casos se realizó RT-PCR en sangre de cordón umbilical, que resultó negativa. Según la clasificación de la OMS, los 3 recién nacidos deberían ser categorizados como de “posible” transmisión intrauterina.
El segundo mecanismo de transmisión potencial es la transmisión intraparto o postnatal temprana. Blumberg y colaboradores agruparon estos dos mecanismos, mientras que la clasificación de la OMS diferencia entre transmisión intraparto y postnatal temprana según el momento de la prueba microbiológica: una prueba positiva para transmisión intraparto ocurre entre las 24 y 48 horas de vida, requiriendo una prueba negativa en la primera 24 horas, y se define transmisión postnatal temprana cuando ésta ocurre 48 horas después del nacimiento.
La estrecha línea de tiempo que separa los 2 mecanismos hace que sea extremadamente difícil diferenciarlos. En ambos casos, el diagnóstico puede establecerse a partir de muestras nasofaríngeas, sin necesidad estricta de muestras estériles positivas.
En este estudio se incluyeron 6 recién nacidos con transmisión intraparto o postnatal temprana. Cinco tuvieron prueba diagnóstica negativa en las primeras 48 h de vida, con RT-PCR positiva en la visita de seguimiento a las 2 semanas de vida, correspondiente a transmisión postnatal temprana según la clasificación de la OMS.
El sexto caso involucró a un recién nacido cuya madre dio positivo por RT-PCR en las primeras 24 horas posparto. Los resultados de la RT-PCR del recién nacido fueron positivos a las 48 horas de vida. Según la clasificación de la OMS, este caso se clasificaría como una “posible” transmisión postnatal temprana en ausencia de una prueba diagnóstica negativa previa.
El último mecanismo de transmisión propuesto por Blumberg y colaboradores, la contaminación por secreciones nasofaríngeas o viremia transitoria, se atribuyó a 3 recién nacidos de esta muestra. La clasificación de la OMS define a estos casos como indeterminados dentro de la transmisión intrauterina. Sin embargo, en la mayoría de los casos, el primer hisopado nasofaríngeo del recién nacido se realizó después del contacto piel a piel con la madre y aislamiento conjunto en la misma habitación. La falta de persistencia viral implica que no se pueda considerar a estos recién nacidos como infectados, por lo que no se incluyeron en el análisis posterior.
Las características clínico-epidemiológicas de las gestantes de esta serie fueron similares a las reportadas en otros estudios 9, 17, y no hubo diferencias al compararlas según el estado de infección neonatal.
Todas las madres de recién nacidos infectados tenían una infección aguda al momento del parto, lo que sugiere que la transmisión ocurre principalmente al final del período de gestación y durante el parto y que no existen factores de riesgo maternos que contribuyan a la transmisión a los recién nacidos.
En esta muestra, ni la gravedad de la infección materna ni la presencia de síntomas se relacionaron con la infección neonatal. En cualquier caso, debido al escaso número de recién nacidos infectados, estas conclusiones deben tomarse con cautela. Hasta donde se sabe, ningún estudio prospectivo ha descrito la presencia de ciertas características maternas que predisponen a los recién nacidos a la infección.
En esta cohorte no se encontraron diferencias en edad gestacional, tipo de parto, sintomatología y necesidad de internación entre recién nacidos infectados y no infectados. Los síntomas neonatales de COVID-19 más comunes descritos en la literatura son taquipnea, regurgitación de leche, tos, vómitos y fiebre.18
En el presente estudio, de los 9 recién nacidos infectados, solo 2 presentaron síntomas (22,2%): taquipnea transitoria y síndrome de dificultad respiratoria, prematurez. Debido a la alta frecuencia de estos síntomas en las unidades neonatales, no es posible asegurar que esta presentación clínica se deba a la infección por SARS-CoV-2. Ninguno de los recién nacidos infectados presentó fiebre o síntomas digestivos.
Una revisión sistemática publicada por Mirbeik y colaboradores, 8 que incluye 17 artículos con datos microbiológicos, no encontró evidencia de SARSCoV-2 en muestras de placenta, sangre de cordón umbilical o leche materna. Por otro lado, una reciente revisión sistemática y metaanálisis publicados en 2021 encontró 1 muestra de sangre de cordón umbilical y 2 muestras de placenta positivas para SARS-CoV-2.
En esta cohorte, solo se encontraron cargas virales de SARS-CoV-2 en 1 muestra de sangre y 1 muestra de placenta, ambas de una mujer embarazada con infección aguda en el momento del parto. Como estas eran muestras de una mujer embarazada con síntomas leves, y debido a que posteriormente no se observó transmisión vertical al recién nacido, es posible que haya ocurrido contaminación en el análisis de las muestras.
En un estudio de Elbow y colaboradores19 en el que se analizaron 62 muestras de sangre materna y de cordón umbilical de recién nacidos y 44 placentas de madres infectadas, no se encontró evidencia de ARN del SARS-CoV-2.
No se detectó SARS-CoV-2 en ninguna de las muestras de placenta. Varios estudios analizaron las alteraciones anatomopatológicas en la placenta de gestantes con COVID-19, sin encontrar diferencias significativas respecto a gestantes no infectadas.20,21 Un estudio de Levitan y colaboradores 20 no encontró evidencia del virus al analizar inmunohistoquímicamente muestras placentarias.
Al comienzo de la pandemia, hubo una gran controversia sobre si se debía permitir la lactancia materna porque se desconocía si podía ser una posible vía de transmisión del virus. De acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Española de Neonatología, 22 la OMS23 y la Academia Americana de Pediatría, 24 en esta cohorte de hospitales españoles se mantuvo la lactancia materna en las madres infectadas siguiendo las medidas higiénicas pertinentes, entre ellas el uso de mascarillas maternas en contacto con el recién nacido y mediante la higiene de manos y mamas.
Los autores no encontraron cargas virales en las muestras de leche materna. Hasta la fecha, varios estudios han evaluado la presencia del virus en la leche materna, con resultados controvertidos.25, 26 Además, estos estudios tenían un tamaño de muestra pequeño. Grob y colaboradores27 fueron de los primeros en encontrar ARN viral en muestras seriadas de leche de una madre infectada.
Algunos estudios con mayor número de pacientes, como el de Pace y colaboradores, 28 en el que se estudiaron muestras de 18 mujeres, no encontraron ARN viral en muestras seriadas de leche de madres infectadas.
En esta cohorte, los recién nacidos infectados fueron alimentados exclusivamente con leche materna con menor frecuencia, con la posible pérdida de los beneficios a largo plazo de la leche materna, aunque estos resultados deben interpretarse con cautela debido al pequeño tamaño de la muestra.
Hay estudios publicados en pacientes adultos29 y poblaciones pediátricas30 donde se aisló el virus en muestras de orina y heces, e incluso se puede mantener la carga viral en las excreciones fecales durante semanas después de la infección. En esta muestra, el virus fue detectado por RT-PCR en orina y meconio de 4/9 (44,4%) recién nacidos con infección confirmada por PCR en el exudado nasofaríngeo.
Una de las principales limitaciones de este estudio es la heterogeneidad en el reclutamiento de pacientes; al comienzo de la pandemia, solo las mujeres embarazadas con síntomas fueron analizadas por RT-PCR, lo que provocó una pérdida de mujeres embarazadas asintomáticas que potencialmente podrían haber sido incluidas en el primer mes del estudio. Además, no se tenía muestras de sangre, placenta o leche de todas las díadas incluidas en el estudio. Además, en este estudio solo incluyeron recién nacidos vivos; por lo tanto, no se dispone información sobre si la infección durante el embarazo podría causar aborto espontáneo o muerte fetal intrauterina.
Las fortalezas de este estudio incluyen su gran tamaño de muestra y su naturaleza multicéntrica. Otra característica notable es que este estudio permitió comprender la historia natural de la infección por SARS-CoV-2 sin la influencia del estado de vacunación, tal como se realizó al comienzo de la pandemia.
| Conclusiones |
En este gran estudio prospectivo, la transmisión intrauterina del SARS-CoV-2 fue posible, aunque rara, y la transmisión posnatal temprana a través del contacto directo con personas infectadas ocurrió con mayor frecuencia.
La mayoría de los recién nacidos infectados permanecen asintomáticos o presentan síntomas leves con buena evolución posterior durante el seguimiento. No se encontraron características epidemiológicas maternas que predispusieran a la infección neonatal, aunque se observó que los recién nacidos infectados eran de madres con infección aguda al momento del parto.
La presencia de viremia en muestras de sangre materna y placenta fue anecdótica en esta cohorte, y no se encontró el virus en las muestras de sangre de cordón umbilical ni de recién nacidos.
La posibilidad de transmisión viral a través de la leche materna es poco probable, ya que no se detectó carga viral en las muestras estudiadas; por lo tanto, la lactancia materna no está contraindicada en casos de infección.
Finalmente, el virus puede detectarse en muestras de orina y meconio de recién nacidos infectados.
| Comentario |
Este fue un estudio prospectivo, observacional y multicéntrico que evaluó la transmisión vertical del SARS-CoV-2, condición que aún continua siendo controvertida.
Los neonatos expuestos al SARS-CoV-2 se estudiaron mediante PCR de hisopados nasofaríngeos dentro de las primeras 24 a 48 horas de y a los 14 días de vida.
En total, se consideró que el 5,1% tenía infección por SARS-CoV-2 en el período neonatal, el 1,7% intrauterina y el 3,4% intraparto o posnatal temprana. Se concluyó que la transmisión intrauterina del SARS-CoV-2 es posible, aunque rara, siendo más frecuente la transmisión postnatal temprana.
La mayoría de los recién nacidos infectados permanecieron asintomáticos o presentaron síntomas leves que evolucionaron favorablemente.
No se encontró ninguna característica materna que predisponga a los lactantes a la infección neonatal. Aunque no hubo presencia de SARS-CoV2 en muestras de sangre de cordón umbilical o leche materna, se detectó carga viral en muestras de orina y meconio de recién nacidos infectados.
Resumen, traducción y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo